[发明专利]一种高纯度达沙替尼的制备方法及其一种副产物

权利要求书

1.一种高纯度达沙替尼的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶在强碱存在下，在低温条件下反应制得中间体4；中间体4与N-羟乙基哌嗪反应制得达沙替尼；反应方程式为：

；

其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:1~1.5；所述达沙替尼中化合物6的含量小于0.1%，所述化合物6的结构式为：

，

 所述化合物6化学名称为：N,N-[（2-氯-6-甲基苯基），（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）]-2-[（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）氨基]-5-噻唑甲酰胺。

2.一种化合物6含量小于0.1%的中间体4的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶在强碱存在下，在低温条件下反应制得中间体4，反应方程式为：

；

其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:1~1.5；所述化合物6的结构式为：

。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述强碱选自二异丙基胺基锂、氨基钠、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或任意组合。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述低温为-10~10℃。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为非质子性醚类溶剂，所述非质子性醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所制得的达沙替尼中化合物6的含量小于0.05%。

7.一种化合物6，其结构式是：

，

 所述化合物6化学名称为：N,N-[（2-氯-6-甲基苯基），（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）]-2-[（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）氨基]-5-噻唑甲酰胺。

8.权利要求7所述的化合物6的制备方法，其特征在于：用2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺和4,6-二氯-2-甲基嘧啶为反应物，在有机溶剂中，强碱存在下，高温条件下反应，经后处理得到化合物6；其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:2~5。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的强碱选自二异丙基胺基锂、氨基钠、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或几种。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为非质子性醚类溶剂，所述的非质子性醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚。

11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述高温为50～100℃。

12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

（1）用2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺和4,6-二氯-2-甲基嘧啶为反应物，在四氢呋喃中，氢化钾存在下，加热回流反应，其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:2~5；

（2）将反应所得产物以乙酸乙酯、石油醚为洗脱剂过柱，即得化合物6。

13.权利要求7 所述的化合物6在达沙替尼质量分析中的用途。