[发明专利]一种高纯度达沙替尼的制备方法及其一种副产物

说明书

技术领域

本发明一种高纯度达沙替尼的制备方法及其一种副产物属于医药技术领域，具体涉及一种优化的达沙替尼的制备方法，还提供了一种达沙替尼的副产物及其合成方法。

背景技术

达沙替尼（dasatinib），化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，可抑制慢性髓细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者骨髓中白细胞的过量增殖。于2006年6月经美国FDA批准，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。

达沙替尼具有以下结构式：

。

关于达沙替尼的合成，国内外文献报道很多，其中专利WO2007106879 A2、CN00806206.4和文献ARKIVOC 2010 (vi) 32-38提供的路线是先通过不同方法合成中间体2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺，然后分别与4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪进行亲核取代反应制得1。合成路线如下：

文献J. Med. Chem. 2004, 47, 6658-6661；J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832中提供的路线如下：

     

此路线需正丁基锂在零下78度反应，且需多次用到氢化钠，反应条件苛刻，不适合工业化生产。

另外，专利CN200580011916.6公开了两条路线。合成路线如下：

路线一：

路线二：

    

路线一总收率较低，仅为36%，且中间体14（E）-3-乙氧基丙烯酰氯购买困难。路线二的总收率为55%，但催化剂价格昂贵，反应条件苛刻，不易规模化生产。

比较以上路线，以中间体2 [2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺]为起始原料，然后分别与4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪进行亲核取代反应制得1的路线不需用到特殊试剂，反应条件温和，适合工业化生产。

发明人在实验研究中发现，在中间体2与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应过程中会生成一种双嘧啶环化合物副产物，该副产物性质与中间体4相近，难以分离，且极易带入下一步反应中，在下一步反应与N-羟乙基哌嗪等化合物反应生成更多的副产物，对达沙替尼终产品的质量造成很大的影响。因此研究该副产物的性质，并进行合成和鉴定具有重要的使用价值。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种达沙替尼副产物及其合成方法。本发明在研究各种合成路线的基础上，对达沙替尼的主要副产物进行了合成和鉴定，对达沙替尼终产品的质量研究和控制具有重要意义。

研究中间体2与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应制备中间体4的过程中，发明人发现，反应温度对副产物的生成和生成比例有较大影响。经过进一步的实验筛选，加入强碱，在较高温度下反应，该副产物含量较高。为了得到副产物样品，进一步确定结构，发明人尝试以氢化钾为碱，以四氢呋喃为溶剂，加入过量4,6-二氯-2-甲基嘧啶，加热回流进行反应，最后经过柱纯化得到纯度较高的该副产物，并通过核磁确证了其结构。

所得到的达沙替尼的副产物是N,N-[(2-氯-6-甲基苯基),(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)]-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，其结构式是：

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一种高纯度达沙替尼的制备方法及其一种副产物是采取以下技术方案实现：

一种高纯度达沙替尼的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶在强碱存在下，在低温条件下反应制得中间体4；中间体4与N-羟乙基哌嗪反应制得达沙替尼；反应方程式为：

；

其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:1~1.5；所述达沙替尼中化合物6的含量小于0.1%，所述化合物6的结构式为：

，

 所述化合物6化学名称为：N,N-[（2-氯-6-甲基苯基），（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）]-2-[（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）氨基]-5-噻唑甲酰胺；