[发明专利]异紫堇碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及天然有机化合物的半合成转化，属于有机合成化学领域，具体的讲，本发明涉及一种以异紫堇碱（英文名isocorydine）为原料，通过化学转化，合成制备一系列异紫堇碱的衍生物，该类化合物通过实验研究表明具有较好的细胞毒活性，可以作为抗癌药物。

背景技术

阿朴菲类生物碱是异喹啉生物碱中的一类，该类生物碱广泛存在于20个科100多属的植物中，包括木兰科、防己科、大戟科、樟科、马钱科、番荔枝科、马兜铃科、小檗科、罂粟科、毛茛科、芸香科等。阿朴菲类生物碱具有多方面的药物活性，包括抗氧化、抗血小板凝聚、抗癌、抗惊厥、抗痉挛、抗疟疾、抗原虫、抗脊髓灰白质病毒、细胞毒性、抗帕金森病等。这类天然产物和它们的合成衍生物是发展能治疗多种疾病的药物的先导。 

异紫堇碱是一种典型的阿朴菲类生物碱，它存在于防己科植物白线薯（Stephania brachyandra Diets）的块根，罂粟科植物紫堇(Corydalis tuberosa DC) 的块茎中，同时也存在于多种不同科属的其他植物中。

秃疮花（Dicranostigma leptopodum），又名红茂草、秃子花、勒马回（陕西），二年生或多年生草本，产云南西北部、四川西部、西藏南部、青海东部、甘肃南部至东南部、陕西秦岭北坡、山西南部、河北西南部和河南西北部。生于海拔400－2900米的草坡和路旁，田埂、墙头、屋顶也常见。根及全草药用，全草有清热解毒、消肿止痛、杀虫等功效；治风火牙痛、咽喉炎、扁桃体炎、淋巴结核、秃疮、疮疖疥癣、痈疽。

天然产物化学成分研究表明秃疮花中主要含有阿扑菲类异喹啉生物碱（畅行若, 秃疮花化学成分及组织形态研究. 药物分析杂志, 1982, 2, 273-277.），该类生物碱大都具有镇痛，镇静及肾上腺能受体样作用，部分化合物具有抗癌活性。

发明人在对罂粟科秃疮花属植物秃疮花化学成分及抗癌活性成分的筛选研究中，发现该植物中含有大量的异紫堇碱，它的含量虽然丰富但是其抗癌活性较差（柳军玺, 秃疮花生物碱类化学成分研究, 中草药, 2011, 42, 1056-1058.）。2000年，Wright CW等的研究中发现异紫堇碱对KB细胞没有细胞毒性(Wright CW, In vitro antiplasmodial, antiamoebic, and cytotoxic activities of some monomeric isoquinoline alkaloids, J Nat Prod, 2000, 63, 1638-1640.)。在You等的研究中发现异紫堇碱对一系列人类肿瘤细胞株都没有细胞毒活性(You M, (-)-Roemerine, an aporphine alkaloid from Annona-senegalensis that reverses the multidrug-resistance phenotype with cultured-cells, J Nat Prod-lloydia,1995, 58, 598-604)。

发明人的前期抗癌活性化合物筛选研究中，通过半合成对异紫堇碱进行结构改造，得到的异紫堇二酮(isocorydione)，其抗癌活性得到了明显改善（专利申请号：201110085388.6，201110085389.0）。由此可见，该类化合物通过化学结构的衍生和改造，其生物活性可以得到显著地提高，同时该类化合物的脂水分配系数可以得到显著改观，基于此本申请专利对阿朴菲类生物碱进行化学结构的衍生化改造，得到一系列具有较好抗癌活性和适宜脂水分配系数的化合物。