[发明专利]氟苯尼考的手性合成方法

权利要求书

1.氟苯尼考的手性合成方法，其特征在于：（1）将三氯化铝、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在-5-10 ℃之间滴加苯甲硫醚，0-50 ℃下反应得到3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（2）将3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在-5-10 ℃之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40 ℃下反应得到2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（3）将2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮、R₁-NH₂、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30 ℃反应得到1-R₁ -2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶；（4）将1- R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]、叔丁醇钾溶解在异丙醇或叔丁醇中，20-60个氢气大气压的条件下0-50 ℃反应，反应结束后重结晶得到 (R)-[(R)-1- R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；（5）将(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾加入到甲醇/四氢呋喃混合溶剂中，-10-20 ℃下反应得到(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；（6）(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与二水氟化钾和四丁基硫酸氢铵在乙腈中，回流反应得到(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；（7）(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经脱保护、酰化反应得到氟苯尼考；其中R1为苄基、二苯甲基、三苯甲基或对甲苯磺酰基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（7）脱保护、酰化将(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇溶解乙醇中加入硫酸或盐酸、5%的 Pd/C，常压氢化、0-30 ℃下反应1-6小时得到氟苯尼考胺，氟苯尼考胺与二氯乙酸甲酯或乙酯、三乙胺在0-30 ℃下、无水甲醇中反应2-10小时得到氟苯尼考。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中3-氯丙酰氯、三氯化铝、苯甲硫醚的摩尔比为：1:1.0-1.6:1.0-1.5，反应时间1-4小时；步骤（2）中3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮与溴的摩尔比为1:1.0-1.3，反应时间0.5-5小时；步骤（3）中2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮与R₁-NH₂摩尔比为1:1.0-1.2，2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮与三乙胺的摩尔比为2.0-2.4，反应时间2-6小时。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中溴的二氯甲烷或氯仿溶液浓度为0.02-0.5 mol/l。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（4）中1-R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]和叔丁醇钾的摩尔比为1:0.001-0.02:1.2-2.0，反应时间6-24小时；重结晶依次采用体积比为1:5-12的乙酸乙酯/石油醚溶剂和体积比为1:2-8的乙酸乙酯/正己烷溶剂。