[发明专利]氟苯尼考的手性合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及兽药氟苯尼考的手性合成方法，属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药原料药合成技术领域。

背景技术

氟苯尼考（Florfenicol），是由美国先灵一保雅( Schering- Plough) 公司 Nagab- hushan 等在20 世纪70 年代末研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。鉴于在动物疾病防治上，氟苯尼考的药效优于氯霉素和甲砜霉素，因此具有更为广阔的应用前景，氟苯尼考的合成一直都受到了很大的重视。

目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要有两种：1、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与苄腈反应制备噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应、二氯乙酰化反应得到氟苯尼考；2、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应得到氟苯尼考。后者相对前者来说少了一步二氯乙酰化反应，有效的降低了生产操作步骤和成本。鉴于两者都需要用到D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯，而目前工业上制备这种化合物的方法仍是沿用拆分的方法，即是对甲砜基苯甲醛、甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后经酯化反应、酒石酸拆分、得到外消旋的对甲砜基苯丝氨酸乙酯。这种生产工艺会在生产过程中产生大量的硫酸铜废水，使得废水的处理成本很高，并且手性拆分从原子经济上来说，浪费了50%的原料，生产操作上比较耗费时间。虽在近年来有较多的文献报道可以用酶催化或者是化学转化的方式将拆分过程中舍弃的组分回收转化为有用的成分，但总体来说拆分这一步的成本较高；而氟原子的引进在使用的Ishikawa试剂，这种试剂对设备的腐蚀性大，成本也较高。在手性催化剂被应用到合成中后，氟苯尼考的合成也得到了很大的发展。酶催化、手性催化剂催化等手段虽是避免了手性拆分，但也带来的成本高等缺点。因此寻找更适用于工业化的生产路线也是有必要的。

发明内容

   本发明的目的是解决上述报道中的两个问题：采用手性方法合成氟苯尼考中手性中心和采用价格便宜的氟化试剂替代Ishikawa试剂。

 

本发明提供的技术方案是氟苯尼考的手性合成方法，包括以下步骤：（1）将三氯化铝、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在-5-10 ℃之间滴加苯甲硫醚，0-50 ℃下反应得到3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（2）将3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在-5-10 ℃之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40 ℃下反应得到2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（3）将2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮、R₁-NH₂、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30 ℃反应得到1-R₁ -2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶；（4）将1- R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]、叔丁醇钾溶解在异丙醇或叔丁醇中，20-60个氢气大气压的条件下0-50 ℃反应，反应结束后重结晶得到 (R)-[(R)-1- R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；（5）将(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾加入到甲醇/四氢呋喃混合溶剂中，-10-20 ℃下反应得到(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；（6）(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与二水氟化钾和四丁基硫酸氢铵在乙腈中，回流反应得到(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；（7）(1R, 2S)-2-(R₁-氨基)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经脱保护、酰化反应得到氟苯尼考。其中R1为苄基、二苯甲基、三苯甲基或对甲苯磺酰基。