[发明专利]光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途

权利要求书

1.光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物：

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-2；

(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-3；

(S)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-4；

(S)-2-(2-特戊酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-7；

(S)-2-(2-(2,2-二甲基丁酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-8；

(S)-2-(2-(4-硝基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-10；

(S)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-11；

(S)-2-(2-(苯氧乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-13；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)-乙酸甲酯I-19；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-氯苯基)-乙酸甲酯I-20；

(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基-乙酸甲酯I-21。

2.如权利要求1的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的药学上可接受的盐，包括所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸（帕莫酸）、草酸或琥珀酸。

3.式I所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，如下反应式：

包括下列步骤：

（1）式II化合物与式III化合物或其盐在碱存在下反应，得到式IV化合物或其盐，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂；所采用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下20℃至100℃；式III化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或氢溴酸盐；

（2）式IV化合物或其盐与式V化合物或式VI化合物在碱存在下反应，得到式I化合物，所用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂；所采用的碱选自三乙胺、氢化钠、氢化钾、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；反应温度为零下20℃至100℃；

在上述反应式中，R¹为1~10个碳的直链或支链烷基；R²为氢或卤素，并且R²基团处于苯环的2、3或4位；R³为1～6个碳的直链或支链烷基；R⁷为1～6个碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或Z取代的苯基，其中Z为1～3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，并且Z基团位于苯环的2、3或4位。