[发明专利]光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途

说明书

本申请是申请号为201010624329.7、申请日为2010年12月30日的同题专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。 

背景技术

氯吡格雷（Clopidogrel）是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物。临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。多年临床试验已经证实了氯吡格雷对血栓性心脑血管疾病的疗效及安全性(Lancet,1996,348:1329)。氯吡格雷是一个前体药物，它在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化，代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面P2Y12受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体从而抑制血小板的凝集(Thromb Haemost,2000,84:891)。然而，在对其内代谢过程的研究中人们发现，有85％的氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酯酶1（hCE1）酯解为非活性的氯吡格雷羧酸衍生物(J Pharmacol Exp Ther,2006,319:1467)，大大降低了氯吡格雷口服生物利用度，进而导致氯吡格雷临床使用剂量大（负荷剂量为300mg氯吡格雷），起效慢，对血小板的抑制有延迟等缺点(Cardiovascular Drug Reviews,1993,11:180)。另外，由于不同个体肝脏内P450酶系表达的差异，使得依赖P450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，例如出现“氯吡格雷抵抗”现象，仍会发生包括支架内血栓形成在内的心血管事件(Circulation,2004,109:166)。 

日本三共制药公司和美国礼来制药公司开发出了新型抗血小板药物-普拉格雷（Prasugrel）。与氯吡格雷相比，虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血风险。在急性冠脉综合征择期冠脉介入治疗中,普拉格雷比氯吡格雷虽能比氯吡格雷显著减少缺血事件(包括支架内血栓)的发生率,但是其出血的危险性增加了(N Engl J Med,2007,357:2001)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等。 

专利US5190938、US5874581和WO9749397公开了一些具有抗血小板聚集作用的2羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，但这些化合物都是外消旋体混合物，且迄今尚没有研究证明这些化合 物的外消旋体和对映异构体是否在疗效和安全性上存在差异。中国专利申请200810097756.7公开了一些普拉格雷和氯吡格雷的芳杂环羧酸酯衍生物，尤其是普拉格雷的一些外消旋体衍生物，但并未涉及光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶的烷基羧酸酯衍生物和其他相关衍生物。 

因此，临床需要开发起效快、疗效高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新药。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型2-羟基四氢噻吩并吡啶的各种酯类衍生物，以开发疗效好、副作用小的抗血小板凝集药物。 

本发明公开了光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，如通式I的化合物： 

其中R¹为1~10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR⁴、NR⁵R⁶、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位； 

R²为H、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、1~6个碳的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且R²基团处于苯环的2、3或4位，且当R²为2-氯时，R¹不为苯基，当R²为2-卤素时，R¹不为3-吡啶基； 

R³为1～6个碳的直链或支链烷基或1～6个碳的环烷基；