[发明专利]E式苯芴醇及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇及其制备方法。

背景技术

疟疾是最严重的传染病之一。疟疾是由按蚊传播，随着叮咬人体而将疟原虫注入人体血液中，它可以导致低血糖症、发热、贫血等临床症状。引起人类疟疾的原虫有四种，即间日疟原虫、蛋形疟原虫、三日疟原虫及恶性疟原虫。

疟原虫生活史可分为有性生殖和无性生殖两个阶段，前者在雌性按蚊体内进行，后者在人体内进行。人体内的无性生殖又分原发性红细胞外期（以下简称原发性红外期）、继发性红细胞外期（以下简称继发性红外期）、红细胞内期（以下简称红内期）等阶段。各种抗疟药通过影响疟原虫生活史的不同发育阶段而发挥其抗疟效果。

本芴醇（benflumetol，也称苯芴醇）由中国军事医学科学院研制，用于治疗恶性疟疾，尤其适用于抗氯喹恶性疟疾的治疗，对伯氏鼠疟原虫正常株有显著疗效。本芴醇化学名为α-(二正丁氨基甲基)-2,7-二氯-9H-9-(对氯苯基亚甲基)-4-芴甲醇，其结构式如式(I)所示：

本芴醇具有E式和Z式两种异构体，其Z式异构体化学名称为(9Z)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇；E式异构体化学名称为(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇。

临床上用于治疗疟疾所使用的是本芴醇的Z式异构体，没有任何关于E式苯芴醇相关用途的报道，尤其是在治疗疟疾方面。而现有技术中，也仅报道了消旋体本芴醇和Z式异构体的制备方法。消旋体本芴醇的合成方法主要为CN1042535和药学学报，2000，35（1），22-25公开的方法，其合成路线如下：

上述路线中最后一步反应是将中间体式VI所示化合物与对氯苯甲醛在乙醇中，于室温下，在氢氧化钠存在下，进行缩合反应24小时后，得到的产品是Z式异构体和E式异构体的混合物。由现有技术可知，使用乙醇制备苯芴醇时，随着温度的提高，可以极大地提高Z式苯芴醇的收率，例如Ulrich Beutler 等在Organic Process Research & Development,2007,11,341-5揭示了反应最初时理论上E式和Z式的比例约1：1，由于Z式异构体和E式异构体可以互相转换，且随温度升高，E式异构体会转换为Z式异构体，很快导致E式含量下降，从而导致Z式异构体的产率大大提高(摩尔收率可达约81％)，因此无法有效得到高纯度的E式异构体。

目前，还没有任何文献报道过如何制备E式异构体或提高E式异构体的产量或纯度。可见，开发一种高收率或高纯度的E式异构体的制备方法是非常有意义的。

发明内容

本发明一个目的是提供一种高纯度的E式苯芴醇及其制备方法。

本发明另一目的是提供一种E式苯芴醇的用途。

本发明第一方面提供了一种高纯度的(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇，所述化合物的化学纯度≥90%。

在另一优选例中，(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇的化学纯度≥95%。

本发明第二方面提供了一种分离的高纯度(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇产品，所述的产品中(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇与(9Z)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇的两者摩尔比大于或等于1:1。

在另一优选例中，所述的摩尔比为1.02～30：1，较佳地为1.05～20：1，更佳地为1.1～10：1。

在另一优选例中，所述的产品包括反应产物溶液、晶体。

本发明第三方面提供了一种(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇的制备方法，包括步骤：

将含(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇粗品在酯类溶剂或芳香烃类溶剂中进行重结晶处理，从而得到精制的(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇。