[发明专利]一种酮基布洛芬静脉给药制剂及其制备方法

说明书

本发明为发明专利的CN102166360A分案申请，原申请为2011年2月21日提出的一种布洛芬静脉给药制剂及其制备方法，申请号201110041127.4。

技术领域：

本发明涉及含有酮基布洛芬为主要药效成分的注射剂的制剂及其制备方法。

技术背景：

布洛芬具有抗炎、镇痛及解热作用，在采用常用动物实施的许多试验，布洛芬的作用为阿司匹林的16～32倍。在大鼠佐剂性关节炎，布洛芬的活性相对较低。人布洛芬300mg局部给药可减轻烟酸呋酯乳剂敷用导致的红斑，并在这方面作用与阿司匹林和异丁芬酸类似，而不是水杨酸钠、保泰松和羟基保泰松。

布洛芬的镇痛为外周型而不是中央型。这种化合物不具有糖皮质激素或肾上腺皮质激素刺激的特性。

布洛芬注射液(Ibuprofen，Caldolor)由Cumberland公司研制，已于2009年6月11日由美国FDA批准上市，并在中国申请专利ZL01823764.9。布洛芬注射液为首个治疗疼痛和发热的布洛芬新的静脉注射用剂型。其规格为400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液说明书记载布洛芬注射液静脉输注之前须稀释。稀释的终浓度为4mg/ml或更低。选用的稀释液可包括0.9％氯化钠注射液(生理盐水)(美国药典)，5％葡萄糖注射液(美国药典)(D5W)，或乳酸林格溶液。

其使用方法如下：

800mg规格：稀释8ml的布洛芬注射液于不低于200ml的稀释液。

400mg规格：稀释4ml的布洛芬注射液于不低于100ml的稀释液。

中国专利CN200610170923.7公开了一种布洛芬静脉用制剂，然而这种制剂制备过程中必须加入有机溶剂(丙二醇、乙醇等)助溶及大量促稳定剂(EDTA-2Na，亚硫酸钠等)，有机溶剂在静脉给药制剂中的加入，降低了静脉给药制剂用药的安全性，其临床使用价值是值得商榷的。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种可直接使用的，pH值接近人体血浆，渗透压合适，不需要加入稳定剂及有机溶剂的酮基布洛芬静脉等渗给药制剂。

在布洛芬静脉等渗给药制剂开发时，对于处方的比较考察期间，令人惊奇的发现：在0.9％的氯化钠注射液与布洛芬注射液(Caldolor)的相容性试验中(Caldolor 400mg/4mL加入到100M10.9％的氯化钠注射液或800mg/8Ml加入到250M10.9％的氯化钠注射液)，无法得到预想中的澄清溶液，混合得到了一种白色乳状溶液，且此溶液在放置过程中会出现析晶现象。测定溶液pH值为5.5左右，渗透压为321。对于布洛芬静脉给药制剂，Cumberland公司在中国申请的专利号ZL01823764.9中提到其制备溶液的pH值为7.4左右，经测定，Caldolor本身pH确实为7～8，然而这种溶液没有加等渗调节剂是无法直接给药的，给药时加入必要的等渗溶液后，溶液pH值降低至5.5左右。此种程度的pH降低，直接造成布洛芬注射液(Caldolor)的配伍后产生浑浊的现象。

pH值对注射用剂型的安全性有极大的影响。人体血液正常pH为7.35～7.45，当注射液pH与人体血液pH相同时，对其影响最小，偏酸或偏碱的溶液进入血液会导致机体的损伤，直接表现为静脉炎等一系列症状。在制备药用制剂方面是应该尽量保持与人体血浆相同或相近的pH。当其作为一种大输液品种即布洛芬氯化钠注射液开发时，pH值可以通过调节达到一个准确的范围。给药时直接使用，有效地避免小针与输液配伍时的pH变化。

渗透压也是注射用剂型安全性制备要考虑的一个重要指标，过高的渗透压会导致细胞脱水萎缩，过低的渗透压又会导致细胞溶胀破裂，均会造成注射液使用安全性方面的问题。中国药典中注射液品种渗透压的规定范围通常为260～320(0.9％氯化钠注射液及大部分其他注射液)。布洛芬注射液(Caldolor)与0.9％氯化钠注射液配伍后的溶液渗透压为321，接近于规定的上限，Caldolor中精氨酸加入量为布洛芬加入量的0.92倍(摩尔比)。依此比例考察，如需提高其溶液pH值，则必须增大精氨酸加入量，而随着精氨酸加入量的增加，渗透压则会上升，造成用药安全性降低。在粉针、小针类剂型的实际应用中，由于必须与市售的等渗溶液配比后使用，难以对其渗透压进行更好的控制。而开发布洛芬氯化钠注射液可通过调整氯化钠的加入量而准确的控制终产品的渗透压。

本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂作为一种大输液剂型，可有效对其pH，渗透压等参数进行控制，从而与已上市售的布洛芬注射液(Caldolor)比较有如下优势：