[发明专利]一种高含量均匀度的盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种高含量均匀度的盐酸普拉克索缓释片剂及其制备工艺。 

背景技术

盐酸普拉克索化学名称为：一水合二盐酸（S）-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑，其结构式为： 

盐酸普拉克索分子式为C₁₀H₁₇N₃S ·2HCl·H₂O，分子量为302.26，用于治疗特发性帕金森病的体征和症状。帕金森病患者其作为非麦角类多巴胺受体激动剂，能高度选择性地刺激多巴胺受体，从而改善患者症状，是优于麦角类衍生物的新一代药品。2002年，普拉克索获欧盟许可，用于帕金森病的一线治疗。

盐酸普拉克索为白色或类白色结晶性粉末，不存在多晶型；易溶于水和甲醇，溶解度高于20mg/ml；在96%乙醇中微溶，溶解度约为18mg/ml。在pH1至7.5范围内的缓冲液中，溶解度均高于10mg/ml。盐酸普拉克索属生物药剂学分类Ⅰ，即高溶解度、高渗透性药物，并且稳定性较高，在固态和溶液状态下室温放置，几乎不降解。 

盐酸普拉克索普通片剂，需每天服用3次，对于行动不便，手脚或身体震颤的帕金森患者用药顺应性极其不利，所需的医护工作及费用也更多更高。 

盐酸普拉克索缓释片可确保24小时内长期缓慢释放，每日服用一次，可有效降低给药频率，提高患者用药顺应性；同时，缓释制剂较普通制剂，可减少血药波动，有利于降低药物的毒副作用，提高药物的安全性及有效性。 

专利CN03817831.1公开了一种普拉克索的每日一次剂型，其包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐，40%-70%淀粉，30%-60%羟丙甲纤维素和至少一种可药用赋形剂，制备工艺采用粉末直接压片制得含药骨架片芯，其外包缓释衣膜达到缓释。因盐酸普拉克索极易溶于水，同时属低剂量药物，在处方中含量极低（可能达到0.05%），采用粉末混合直接压片，含量均匀度及释放度标准偏差（RSD）存在不合格风险，同时与湿法制粒工艺相比，需达到缓释所需的缓释辅料用量将更高。采用包缓释衣工艺更复杂，较普通胃溶型包衣的包衣均匀性要求更高，以达到释药均匀性，并且成本更高。 

专利CN03817873.7公开了一种含普拉克索的缓释片剂，CN200610136550公开了一种含普拉克索的缓释片剂，CN200580027635.X公开了一种包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂，其技术特征与CN03817831.1基本一致，存在上述相同的缺陷。 

专利CN200580027635.X公开了一种在基质中包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂，所述基质包含至少两种水溶胀性聚合物，其中所述聚合物的一种为预胶化淀粉，且其中所述聚合物的另一种为阴离子聚合物。此专利所述的缓释片剂，在pH1.2的模拟胃液中，呈24小时缓慢释放，最终释放量高于90%；而在pH4.5及pH6.8缓冲液中24小时释放量约为80%，不能完全释放。而pH6.8缓冲液是模拟体内肠液pH环境的体外释放度测定介质，作为药物吸收的主要部位十二指肠-小肠，如药物不能完全释放，生物利用度将降低。此日服一次的缓释制剂较每日服用三次的普通片剂生物利用度偏低而影响有效性。 

专利CN20110396061.0公开了一种盐酸普拉克索缓释片剂的组成配方及制备方法，盐酸普拉克索比重为0.1%~1.5%，乙基纤维素用量范围为30.0~45.0%，羟丙基甲基纤维素为30.0~50.0%；工艺采用粉末直接压片。此处方设计及技术方案存在与CN03817831.1相同的缺陷。一方面因粉末直接压片工艺为确保24小时缓释所需的缓释辅料用量较湿法制粒工艺高，增加研发成本，另一方面盐酸普拉克索在缓释片剂中处方比例为0.1%~1.5%，属低剂量低含量药物，粉末直接压片含量均匀度及释放度标准偏差（RSD）存在不合格风险，会因为原辅料粒度、流动性、堆密度物理性质等的批间差异而导致每批样品质量差异。 

发明内容

针对上述专利的不足，本发明的一个目的是提供一种释药不受pH依赖的盐酸普拉克索缓释片，在pH1.2、4.5及6.8缓冲液中呈24小时缓释，最终释放量均高于85%，可满足每日服药一次即与普通片剂服用三次达到相同疗效。本发明的另一个目的是提供一种盐酸普拉克索缓释片的制备方法，可确保此类低剂量药物含量均匀度和释放度标准偏差（RSD）远低于限度要求，批间差异小，重现性好。 

本发明的一种盐酸普拉克索缓释片及其制备工艺，其中所述的盐酸普拉克索缓释片，以重量计（w/w）各组分如下：