[发明专利]抗菌组合物和使用方法

说明书

本申请是2005年9月7日提交的申请号为200580037036.6（PCT/US2005/032228），发明名称为“抗菌组合物和使用方法”申请的分案申请。

背景技术

抗微生物剂的使用在目前的医用治疗中起重要作用。这在皮肤病学领域以及皮肤和创伤抗菌领域尤其如此，在这些领域中，用于遭受细菌、真菌或病毒感染或损害的皮肤或粘膜的最有效的治疗方法通常包括使用局部抗微生物剂如抗生素。数十年来，医生主要依赖抗生素应对全身和局部感染。抗生素是由微生物产生的有机分子，其在稀释溶液中(例如低于10μg/ml的溶液，通常低于1μg/ml的溶液)具有破坏或抑制细菌和其它微生物生长的能力。它们通常在极低水平即有效并且通常被安全使用而极少有（如果有的话）副作用。通常，抗生素具有窄谱抗微生物活性。另外，它们通常作用于细胞膜中的非常特异的位点或作用于非常特异的代谢途径。这可倾向于使细菌相对容易地通过自然选择、编码耐药性的质粒的传递、突变或者用其它方式，发展对抗生素的耐药性(即，耐受高得多的浓度的抗生素的遗传获得能力)。耐药性不仅消除了药物治疗疾病的能力，而且还将患者置于另外的风险下，特别如果是通常全身应用的抗生素。

在过去的几十年中，已经明确确定，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,SA)在前鼻孔集落化(colonization)可导致各种问题。医学上主要依赖抗生素进行鼻去集落化(decolonization)。例如，杆菌肽、硫酸新霉素、硫酸多粘菌素B、庆大霉素、新霉素B-短杆菌肽、溶葡萄菌素、甲氧西林、利福平、妥布霉素、制霉菌素、莫匹罗星及其组合已经以不同程度成功地用于鼻去集落化。例如，在术前患者中SA的鼻集落化可导致较高感染率和其它医院感染如导管感染的较高发生率。在血液透析患者中SA的鼻集落化已经导致高得多的血流感染发生率。另外，已经非常明确地是，前鼻孔是SA集落化的生态小环境，并且因此，在医院或其它卫生保健设施中如果爆发甲氧西林抗药性金黄色葡萄球菌(MRSA)蔓延的情况，可通过患者和保健人员的前鼻孔去集落化得以缓解。

莫匹罗星，其是由Glaxo Smith Kline上市的钙盐形式的Bactroban Nasal产品，是唯一通过美国食品与药物管理局批准在美国用于鼻去集落化的抗生素。例如，有许多关于莫匹罗星用作鼻去集落化药剂时的耐药性报道。据报道，耐药性发生率高达25%，甚至高达50%(参见，例如E.Perez-Roth等人，Diag.Micro.Infect.Pis.,43:123-128(2002)和H.Watanabe等人，J.Clin.Micro.,39(10):3775-3777(2001))。尽管使用莫匹罗星进行术前的前鼻孔去集落化已经表现出降低手术部位感染的风险高达2-10倍(T.Perl等人，Ann.Pharmacother.,32:S7-S16(1998))，但是对该抗生素的耐药性的高发生率使得该药剂不适合常规应用。另一方面，抗菌剂是合成分子，其通过抑制代谢途径或改变胞外被膜或通过这两种机制破坏或抑制微生物和病毒。它们倾向于具有广谱抗微生物活性并且通过非特异性机制起作用，例如破坏细胞膜、氧化细胞组分、变性蛋白质等。这种非特异性活性使得微生物难以发展对抗菌剂的临床耐药性。例如，少有关于抗菌剂如碘、低级醇(乙醇、丙醇等等)、氯已定、季铵表面活性剂、氯酚类等的临床耐药性的报道。然而，这些化合物中的一些化合物需要在通常导致刺激或组织损伤的浓度下被使用，特别是如果重复使用时。另外，与抗生素不同，许多抗菌剂在高浓度的有机化合物的存在下不具有活性。例如，据报道，含有碘或季铵化合物的制剂，在有机物质如在鼻或阴道分泌物中的有机物质的存在下失活，或许甚至在皮肤上失活。许多抗菌剂化合物被认为具有刺激剂。例如，据报道，含有碘和/或氯已定的组合物引起皮肤刺激性。这对于敏感的粘膜组织如前鼻孔、鼻腔和食道腔尤其如此，这些组织在某些在其它方面健康的个体中以及在感染性病害如慢性窦炎的个体中可具有高水平的微生物集落。另外，由于刺激性，这些化合物中有许多化合物可能不适合用于受到刺激或感染的皮肤组织以治疗各种皮肤状况，如得自脓疱病和带状疱疹的损害。另外，对于某些应用，特别是在鼻和口中的应用，特别希望组合物几乎无色或无色，几乎无臭或无臭，并且味道可接受。许多抗菌剂具有不想要的特征，如碘和碘伏，它们在一般用于抗菌的浓度下具有橙色到褐色的颜色并具有明确无疑的气味。已经提出葡糖酸氯已定(与硫酸新霉素组合)用于鼻去集落化，成功性有限。例如，Naseptin是包括硫酸新霉素(3250单位/克)和葡糖酸氯已定(0.1%)以联合破坏细菌的抗生素乳化霜剂。该产品还含有在水基中的花生油、十八十六醇/环氧乙烷缩合物、和十八十六醇。该产品必需每天使用4次并连续使用10天以清除鼻携带的葡萄球菌。另外，美国专利6,214,866公开了氯已定与抗生素莫匹罗星的组合使用。