[发明专利]一种血红蛋白类携氧载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种血红蛋白类携氧载体。

背景技术

输血在现代医疗中发挥了重要作用，是临床手术、抗灾和战场救治不可缺少的医疗手段。但是，传统输血有很多弊端，如，血源单一，主要靠献血，而且人类血型复杂，需要进行严格的配型后才能使用，限制了其对急重症病人的救治和在紧急突发事件环境下的应用。更为严重的是血液易于受到肝炎，艾滋病等病毒的污染，以及现在越来越关注的新旧血问题，使得输血安全受到威胁。随着医疗技术的发展，血液的需求量不断增高，而安全有效的血源却日益紧缺。人体血液由血浆、红细胞、白细胞和血小板组成，成分非常复杂，要制造出一种可完全代替血液的溶液非常困难，或者说几乎不可能；但研制一种临时替代品，在急需情况下短时间内代替血液中某种组分的作用却具有可行性。

作为血液的重要组成部分，血红蛋白（Hemoglobin，Hb）位于红细胞内，是机体运输氧的主要媒介。但是，单纯的血红蛋白溶液并不能直接输注，因为脱离红细胞的血红蛋白失去2，3-二磷酸甘油酸（2，3-DPG）的调节，氧亲和力急剧升高，不能向组织有效供氧，且游离血红蛋白在各种酶的作用下也会迅速解聚为二聚体和单体，经肾排泄或堵塞肾小管，产生强烈的肾毒性。为了克服前述缺陷，对血红蛋白进行必要的修饰或处理，调整血红蛋白的有效分子半径，对黏滞度和携氧释氧能力等进行优化，以减少上述血红蛋白的不良反应，增加氧输送效果和在血浆中的存留时间，产生的一类制品统称为血红蛋白类携氧载体（HBOCs）。

近几十年，HBOCs一直是血液代用品研发的重点。HBOCs的研发过程主要分为三代。第一代是用小分子修饰血红蛋白或用交联剂聚合血红蛋白。第二代为血红蛋白分子与抗氧化酶如超氧化物岐化酶、过氧化氢酶等交联形成多聚物。用于前两代HBOCs较为成熟的化学修饰和交联方法包括，聚乙二醇（PEG）修饰，开环棉籽糖交联，双阿司匹林交联，戊二醛（GDA）交联等，产品包括HemAssist，Polyheme，HemoLink，Hemopure(HBOC-201)，Hemospan (MP4)，Gelenpol，HemoTech，Hemoximer等。前两代产品在临床实践中，都出现了很多问题：HemAssist属第1代产品，因在III期临床试验中发现受试者死亡率明显增加而放弃；Polyheme也因为临床试验中出现严重心脏毒性而终止研究；美国Biopure公司研发的Hemopure（戊二醛交联的聚合牛血红蛋白）是目前唯一已经获准在临床应用的产品，仅限于在南非上市，但因为III期临床研究中暴露出心血管方面的安全性问题，也停止了进一步的研发。2008年，等在医学杂志《JAMA》公开了1篇有关HBOC临床试验的Meta分析，指出其增加了患者的死亡率并有潜在的引起心肌梗死的风险，同时指出在明确HBOC制品潜在毒副作用及其机理之前，不应再开展进一步的临床试验。该杂志的结论，间接导致2009年美国FDA拒绝了Northfield公司HBOC产品（PolyHeme）的上市请求，影响了整个HBOC行业。关于HBOCs制品输注后的毒副反应，普遍认为是其由于HBOC中存在游离/未聚合的血红蛋白，其会透过内皮屏障，消耗内皮舒张因子一氧化氮（NO），同时，血红蛋白本身的氧化还原反应生成的氧自由基造成机体氧化应激反应。