[发明专利]阿奇沙坦中间体及其制备方法有效

专利信息
申请号: 201210359468.0 申请日: 2012-09-24
公开(公告)号: CN103664792A 公开(公告)日: 2014-03-26
发明(设计)人: 王小梅;隋强;唐超;刘帅;欧阳群香;时惠麟 申请(专利权)人: 上海医药工业研究院;中国医药工业研究总院
主分类号: C07D235/26 分类号: C07D235/26;C07D413/10
代理公司: 上海智信专利代理有限公司 31002 代理人: 朱水平;王卫彬
地址: 200040 上*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 阿奇沙坦 中间体 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种用于合成抗高血压药物阿奇沙坦(Azilsartan化合物1)的中间体及其制备方法。

背景技术

阿奇沙坦是最新上市的抗高血压药物,由日本武田制药开发,2012年1月28日在日本获得批准。阿奇沙坦是一种选择性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,能够竞争性可逆地阻断血管紧张素与AT1受体的结合,起到降低血压作用,对AT1受体的亲和力是对AT2受体的1万倍以上,由于其并不抑制ACE,故不会影响缓激肽水平,也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体或离子通道。阿齐沙坦与人体AT1受体结合能力分别是奥美沙坦和血管紧张素Ⅱ的2倍和30倍。临床研究显示阿奇沙坦疗效优于坎地沙坦酯、缬沙坦和奥美沙坦酯。与利尿药复方抗高血压效果更佳。

化合物专利申请号92105152.2描述了阿奇沙坦的制备和治疗用途。具体合成路线如下:

化合物2A,即2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯是用于合成坎地沙坦酯的原料,商业上可方便获得。在上述路线中,2-乙氧基-1-[(((2’-羟基胺甲亚胺)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯相当于化合物3A是合成难点。

化合物3A的制备方法已描述在出版物J.Med.Chem,1996,39(26):5528-5235、中国专利申请号201010245420等诸多文献中。J.Med.Chem,1996,39(26):5528-5235中是将化合物2A,即2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯在盐酸羟胺、三乙胺作用下,于二甲亚砜中反应60小时制得化合物3A,同时会产生与目标物相当量的化合物6A杂质,反应时间长,杂质多。中国专利(申请号201010245420)中对此进行了改进,将化合物2A与50%羟胺水溶液进行反应,收率最高提至71.7%,但其反应时间非常长,需要24h~40h,反应液HPLC图谱显示酰胺杂质6A:化合物3A:化合物2=5.04:79.66:0,但其它杂质未描述。

考虑到以上合成方法的缺陷,有必要对阿奇沙坦的合成方法作深入研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于,为了克服现有技术中阿奇沙坦的制备方法具有的工艺收率低、杂质多、反应时间长等缺陷,提供一种阿奇沙坦中间体及其制备方法。本发明的阿奇沙坦的制备方法杂质较少、反应时间短、工艺收率较高、产物纯度较高,适用于工业化生产。

本发明提供了一种阿奇沙坦1的制备方法,其包括下列步骤:

1)溶剂中,将化合物2B与羟胺混合,进行反应,得到化合物3B即可;

2)溶剂中,在碱的作用下,将步骤1)制得的化合物3B与氯甲酸酯混合,进行反应,得到化合物4B即可;

3)溶剂中,将步骤2)制得的化合物4B进行环合反应,得到化合物5B即可;

4)溶剂中,在碱的作用下,将步骤3)制得的化合物5B进行酯水解反应,得到阿奇沙坦1即可;

其中,R为C6~C10的芳基或C1~C4的直链或支链烷基。

所述的阿奇沙坦1的制备方法中,步骤1)中,所述的溶剂一般为极性质子溶剂或极性非质子溶剂。所述的极性质子溶剂优选醇溶剂。所述的醇溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇,更优选乙醇或异丙醇,最优选乙醇。所述的极性非质子性溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可,一般为5~20ml/g化合物2B,优选8~11ml/g化合物2B。

所述的羟胺可以以水溶液的形式或固体形式参与反应。当羟胺以水溶液参与反应时,所述羟胺的水溶液的浓度优选10%~50%(质量百分比)。所述的羟胺的摩尔量优选为化合物2B的5~25倍,优选8~15倍。

所述的步骤1)的反应中,还可以加入有机碱。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶,优选三乙胺或二异丙基乙基胺。所述的有机碱的摩尔用量优选为化合物2B的0.2~5倍,更优选0.5~1倍。

所述的步骤1)的反应温度优选50~110℃,更优选65~100℃,最优选75~95℃。

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