[发明专利]具有除草活性和抗肝癌活性的异噁唑并嘧啶酮(或三嗪酮)类化合物

说明书

【技术领域】：

本发明涉及除草剂和抗肝癌药物的技术领域，涉及化合物5-取代苯基-3-甲基(或乙氧基)异噁唑[5，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(A和C)和3-取代苯基-5-甲基(或乙氧基)异噁唑[5，4-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮类(B和D)的合成及它们的除草活性和抗肝癌活性。

【背景技术】：

光合作用是高等绿色植物和某些菌类特有的重要的生理生化过程，动物不具有。选择光合作用作为除草剂的靶标往往具有对人、牲畜低毒的特点，这为光合作用除草剂的选择性提供了坚实的基础。原卟啉原氧化酶(PPO)是植物光合作用中的一个主要酶，其作用是将其底物原卟啉原IX氧化成原卟啉IX，后者进一步参与叶绿素的生物合成。当PPO活性受到抑制，将会引起原卟啉原IX过量积累并自动氧化，进而使原卟啉IX过量积累，在细胞内引发一系列破坏性氧化而导致植物死亡。已经开发成功二苯醚类除草剂和四氢邻苯二甲酰亚胺类除草剂就是通过这种作用而达到除草效果的。中国专利CN1345722A公开了一种具有除草活性的3-(取代苯基)1，2，3-苯并三嗪-4-酮类化合物，作为广谱除草剂，有效剂量为50-1500克/公顷。CN101215289A公开了一种具有除草活性的3-取代苯基-吡唑并[3，4-d][1，2，3]三嗪-4-酮类化合物，提供了具有很高除草活性和选择性的先导化合物。WO9006748A2表明原卟啉IX的某些除草剂可以作为抗肿瘤药物。通过生物等排取代，我们发现异噁唑并嘧啶酮和异噁唑并三嗪酮类化合物具有很高的除草活性和一定抗肝癌活性。

【发明内容】：

本发明的目的是提供一种具有除草活性和抗肝癌活性的异噁唑并嘧啶酮(A和C)和异噁唑并三嗪酮类化合物(B和D)的合成及制备方法和应用。

本发明的化合物对单双子叶杂草有很高的除草活性，并具有一定抗肝癌活性。

本发明所涉及的化合物A、B、C和D中：

R¹为甲基，乙氧基；

R²为烷基，烯丙基，炔丙基，卤代烯基，卤代炔基，氰烷基(烷基是C1-C6的烷基，烯基是C3-C6的烯基，炔基是C3-C6的炔基)；

R³为氢，甲基；

X为烷氧基，烯丙氧基，炔丙氧基，乙氧羰基乙氧基，异丙氧羰基乙氧基，乙氧羰基氧基。本发明的合成具体步骤如下：

(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯1的合成(图1)

按照文献(Gao Ying，Zou Xiaomao，Yu Limin，Xu Han，Liu Bin，Zhu Youquan，Hu Fangzhong，Yang Huazheng.Chinese Journal of Chemistry，2006，24，521-526)合成。0℃下氰基乙酸乙酯与研细的氢氧化钾在无水乙腈中反应半小时，用恒压滴液漏斗缓慢加入二硫化碳，保持温度在-5℃左右，反应3小时。-10℃左右小心加入硫酸二甲酯，加完后室温搅拌过夜。反应结束后，减压低温脱去乙腈，将得到的液体倒入大量冰水中得到淡黄色固体3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯1，再用乙醇重结晶，得到高纯度的化合物。

(2)3-乙氧基-4-乙氧羰基-5-氨基异噁唑2的合成(图1)

在乙醇钠/乙醇溶液中，加入盐酸羟胺，搅拌20min后，加入3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯，三者摩尔比为3∶2∶1。室温反应3h，TLC检测反应完毕，脱溶，将残留物倾入冰水中，慢慢析出白色晶体，抽滤，干燥，得白色晶体3-乙氧基-4-乙氧羰基-5-氨基异噁唑。

(3)2-氰基-3-甲氧基-2-丁烯酸乙酯3的合成(图2)

按照专利CN1594294A方法合成。将氰基乙酸乙酯和原乙酸三甲酯(物质的量比例为1∶1.1)溶于醋酸酐中，加热回流，蒸去低沸点馏分。回流6h之后，减压蒸去大部分溶剂，残液冷却后凝固。固体用少量冷无水乙醇洗涤，干燥后得到2-氰基-3-甲氧基-2-丁烯酸乙酯3。

(4)3-甲基-4-乙氧羰基-5-氨基异噁唑4的合成(图2)