[发明专利]因子VII多肽类的含水液体药物组合物

说明书

本发明是申请号为200480025048.2，申请日为2004年8月12日的同名专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及含有因子VII多肽类的含水液体药物组合物和这类组合物的制备和使用方法，以及含有这类组合物的容器和这类组合物在治疗因子VII-反应性综合征中的应用。更具体地说,本发明涉及针对化学和/或物理降解进行了稳定化的液体组合物。

发明背景

已经鉴定了涉及凝血过程的各种因子，包括因子VII(FVII)，一种血浆糖蛋白。通过在损伤血管壁后暴露于血液循环的组织因子(TF)与以相当于总FVII蛋白质质量约1%的量存在于循环中的FVIIa之间形成复合物而启动凝血。FVII主要作为单链酶原存在于血浆中，它可以被FXa裂解成双链活化形式FVIIa。已经将重组的活化因子VIIa(rFVIIa)开发为促止血剂（pro-haemostatic agent）。给予rFVIIa在存在出血的血友病受试者中提供了快速和高度有效的促止血反应，该血友病受试者因抗体形成而不能用其它凝固因子产品治疗。还可以用FVIIa成功地治疗因子VII缺乏的受试者或存在正常凝固系统、但发生过量出血的受试者中的出血。

需要拥有适合于储存和递送的因子VIIa的给药剂型。理想的情况是，将药物产品作为液体储存和给药。或者，将药物产品冻干，即冷冻干燥，然后在患者使用前通过添加合适的稀释剂再溶解。理想的情况是，药物产品足够稳定，能够长期储存，即6个月以上。

以液体形式维持药物成品或将其冻干的决定通常基于的是蛋白质药物在那些剂型中的稳定性。蛋白质的稳定性特别可以受到诸如离子强度、pH、温度、重复冷冻/融化循环和接触剪切力这类因素的影响。举几个例子来说，由于包括变性和聚集(可溶性和不溶性聚集物形成)在内的物理不稳定性和包括例如水解、脱酰氨化和氧化在内的化学不稳定性，可以导致活性蛋白质损耗。蛋白质药物稳定性的一般综述参见例如Manning等,《药物研究》（Pharmaceutical Research）6:903-918(1989)。

尽管已经广泛认识到蛋白质可能存在不稳定性，但是无法预测特定蛋白质的特定不稳定性问题。任意这些不稳定性均可以导致形成具有降低的活性、增加的毒性和/或增加的免疫原性的蛋白质副产物或衍生物。实际上，蛋白质沉淀可以导致血栓形成、剂型和量的不均匀性以及注射器阻塞。此外，翻译后修饰，诸如N-末端某些谷氨酸残基的γ羧化和碳水化合物侧链的添加提供了在储存时易于修饰的可能位点。此外，因子VIIa还有一特别之处，由于它是一种丝氨酸蛋白酶，可能会由于自我催化而发生片段化(酶促降解)。因此，蛋白质的任意组合物的安全性和功效与其稳定性直接相关。维持液体形式的稳定性一般不同于维持冻干形式的稳定性，这是因分子运动的可能性高度增加、由此分子相互作用的可能性增加所致。维持浓缩形式的稳定性也不同于上述情况，因为在蛋白质浓度增加时有聚集物形成倾向。

当开发液体组合物时，要考虑许多因素。短期（即6个月以下）的液体稳定性一般取决于避免宏观的结构改变，诸如变性和聚集。这些过程被描述在许多蛋白质文献中，并且有许多稳定剂的实例存在。众所周知，有效地使一种蛋白质稳定的试剂可能会使另一种蛋白质不稳定。一旦该蛋白质针对宏观结构改变实现了稳定化，那么研发长期稳定性(例如6个月以上)的液体组合物就取决于进一步使该蛋白质稳定化而免于发生该蛋白质所特有的降解类型。更具体类型的降解可以包括：例如二硫键混乱、某些残基氧化、脱酰氨基化、环化。尽管并不是总能够准确地确定各降解种类，但已研发出了试验方法，用于监测微小的改变，以便监测具体赋形剂独特地使目的蛋白质稳定化的能力。

理想的是组合物的pH在注射/输注时处于生理上合适的范围内，否则就可能使患者产生疼痛和不适。