[发明专利]一种制备特拉匹韦及其中间体的方法及所述中间体

权利要求书

1.一种制备特拉匹韦的方法，该方法包括以下步骤：

1）以一种树脂作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下5种物质得到肽树脂：

-氨基酸Fmoc-P-OH：

-Fmoc-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸，

-Fmoc-L-叔亮氨酸，

-Fmoc-2-环己基甘氨酸，和

-2-甲酸吡嗪；

2）裂解肽树脂，得到脱保护肽；

3）脱保护肽在液相条件下与环丙胺反应，得到特拉匹韦；

其中Fmoc为9-芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氨原子相连。

2.权利要求1的方法，还包括纯化特拉匹韦的步骤，纯化优选通过重结晶方法而进行。

3.权利要求1的方法，其中所述偶联在固相反应柱中进行；且其中各步骤均在室温和常压下进行。

4.权利要求1的方法，其中所述树脂载体为2-CTC树脂或王树脂，树脂替代度为0.2-1.1mmol/g，优选为0.5-1.0mmol/g。

5.权利要求4的方法，其中所述树脂载体为2-CTC树脂时，裂解试剂为20%的TFE/DCM；所述树脂载体为王树脂时，裂解试剂为TFA、PhSMe、PhOMe、EDT和H₂O的混合物，它们的体积比顺序地为80-90：0-2：0-3：0-5：0-5。

6.权利要求1的方法，其中步骤1）中的每种物质进行偶联反应的时间为2-6小时，优选3-5小时；优选地，偶联之前，将步骤1）中的每种物质中的羧基进行活化，活化在冰水浴中进行；活化剂优选为DIPEA或DIPCDI。

7.权利要求1的方法，其中所述偶联在偶联剂的存在下进行，所述偶联剂为DIPCDI、A、或其结合，或者为DIPEA、A、B或其结合，其中A为HOBt或者为选自HOAt，B为PyBOP、PyAOP、HATU、HBTU和TBTU中的一种。

8.权利要求1的方法，其中步骤6）中特拉匹韦粗品的重结晶通过用良性溶剂溶解特拉匹韦粗品，然后加入不良溶剂析出特拉匹韦的晶体而实现，其中所述良性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，或其任意结合，优选为甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯的单一溶剂，不良溶剂为正己烷、水、醚，或其任意结合，优选为正己烷、水或醚的单一溶剂。

9.一种制备下式的特拉匹韦中间体的方法，

该方法包括以下步骤：

1）以一种树脂作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下5种物质得到肽树脂：

-氨基酸Fmoc-P-OH：

-Fmoc-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸，

-Fmoc-L-叔亮氨酸，

-Fmoc-2-环己基甘氨酸，和

-2-甲酸吡嗪；

2）裂解肽树脂；

其中Fmoc为9-芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氨原子相连。

10.一种特拉匹韦中间体，其结构如下：