[发明专利]一种制备特拉匹韦及其中间体的方法及所述中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的制备特拉匹韦及其中间体的方法及所述特拉匹韦中间体。 

背景技术

特拉匹韦是一种可逆性蛋白酶抑制剂，可有效抑制HVC病毒的复制，用于丙型肝炎的治疗，其结构如下所示： 

该药安全性高，且用药时间短，能减少长期用药给患者带来的不良反应。 

目前，特拉匹韦主要通过液相方法合成（参见Drugs ofthe Future2007,32(9):788-798）。液相合成收率低；且合成中需要昂贵的催化剂和高压设备，使得成本高、操作复杂。 

发明内容

本发明提供一种制备特拉匹韦的方法，包括以下步骤： 

1）以一种树脂作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下5种物质得到肽树脂： 

-氨基酸Fmoc-P-OH： 

-Fmoc-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸， 

-Fmoc-L-叔亮氨酸， 

-Fmoc-2-环己基甘氨酸，和 

-2-甲酸吡嗪； 

2）裂解肽树脂，得到脱保护肽； 

3）脱保护肽在液相条件下与环丙胺反应，得到特拉匹韦； 

其中Fmoc为9-芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氨原子相连。 

优选地，本发明方法还包括纯化特拉匹韦的步骤。 

本发明制备特拉匹韦的方法操作简单、成本低且收率高。 

此外，本发明还提供了一种制备特拉匹韦中间体的方法，该方法包括以下步骤： 

1）以一种树脂作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下5种物质得到肽树脂： 

-氨基酸Fmoc-P-OH： 

-Fmoc-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸， 

-Fmoc-L-叔亮氨酸， 

-Fmoc-2-环己基甘氨酸，和 

-2-甲酸吡嗪； 

2）裂解肽树脂，得到特拉匹韦中间体； 

其中Fmoc为9-芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氨原子相连。 

此外，本发明还提供了一种通过上述方法制备的特拉匹韦中间体，其结构如下： 

具体实施方式

对本发明中所用缩写及其含义说明如下： 

本发明提供一种制备特拉匹韦的方法，该方法包括以下步骤： 

1）以一种树脂作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下5种物质得到肽树脂： 

-氨基酸Fmoc-P-OH： 

-Fmoc-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸 

（Fmoc-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxylic acid）， 

-Fmoc-L-叔亮氨酸（Fmoc-L-tert-leucine）， 

-Fmoc-2-环己基甘氨酸（Fmoc-2-Cyclohexylglycine），和 

-2-甲酸吡嗪（Pyrazinoic acid）； 

2）裂解肽树脂，得到脱保护肽； 

3）脱保护肽在液相条件下与环丙胺反应，得到特拉匹韦； 

其中Fmoc为9-芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氨原子相连。 

步骤1） 

本发明中“肽”是指类似地通过多肽合成中的Fmoc固相合成方法得到的上述5种物质的偶联产物。 

第一种物质氨基酸Fmoc-P-OH可按如下方法制备： 

（1）将1-硝基丁烷与乙醛酸在一种溶剂与三乙胺的存在下在惰性气体（优选氮气）气氛中进行反应，得到中间产物1； 

（2）将中间产物1在Pd/C存在下用还原剂还原，并将还原的产物与Fmoc-OSu反应得到中间产物2； 

（3）将中间产物2与IBX反应，得到Fmoc-P-OH。 

其中所用还原剂可为H₂或甲酸铵；溶剂可按本领域技术人员已知的常规方法进行选择，例如甲醇。 

上述制备过程可用以下反应式表示： 

对于步骤1）中的其他四种物质，均可商购得到或按文献已知的方法制备。