[发明专利]巴卢西班的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽的合成领域，具体而言，涉及多肽药物的固相合成领域。

背景技术

作为催产素受体阻断药的代表药物，阿托西班已经取得了临床验证，其可直接与缩宫素竞争缩宫素受体，抑制缩宫素和缩宫素受体结合，从而直接抑制缩宫素作用于子宫，抑制子宫收缩；其还可抑制磷脂酰肌醇的水解作用，阻断第二信使的生成以及Ca²⁺的活动，从而间接抑制子宫对催产素的反应，使子宫收缩得到抑制，但仍有一定的局限性，如用药剂量偏大、用药不方便等。

巴卢西班是Ferring公司开发的一种阿托西班类似物，其作为催产素受体阻断药具有更高的敏感性和选择特异性，然而，目前的制备方法有限而且存在一些缺点。美国专利US6143722介绍了一种合成巴卢西班的方法，其采用2-CTC树脂（2-氯三苯甲基氯树脂）固相合成线性肽树脂，然后用裂解剂使肽链与树脂分离，并使肽链末端酯化，再在液相中使线性肽链环化，最后使上述酯化的基团还原。这种方法中，由于环化反应是在液相中进行的，所以反应步骤多而且后处理过程复杂，导致纯度低和收率低，不利于大规模生产。

Kazimierz Wisniewski在29届欧洲多肽学术会议上提出一种用不同原料制备巴卢西班的方法，然而，这种方法还是采用固相合成和液相环化结合的方法，所以液相环化的缺点依然存在。

发明内容

本发明的目的是提供一种结合固相合成与固相环化来制备巴卢西班的方法，包括：

1)使Fmoc-N-Me-Orn(Boc)-ol在有机碱的存在下于溶剂中与羧基树脂反应，得到Fmoc-N-Me-Orn(Boc)-树脂；

2)使Fmoc-N-Me-Orn(Boc)-树脂在有机碱的存在下脱除Fmoc，然后在偶联剂体系的存在下于溶剂中与Fmoc-HomoCys(mmt)-OH偶联，重复脱Fmoc步骤和偶联步骤，依次偶联Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-AlloIle-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH和3-卤代丙酸，得到线性肽树脂

XCH₂CH₂CO-NH-D-Trp(Boc)-Ile-AlloIle-Asn(Trt)-HomoCys(mmt)-N-Me-Orn(Boc)-树脂，

其中X=卤素；

3)用侧链脱保护液使所述线性肽树脂脱除mmt侧链；

4)用有机碱溶液使所述线性肽树脂环化，得到巴卢西班肽树脂；

5)巴卢西班肽树脂在裂解液的存在下反应得到巴卢西班。

本发明的方法结合了固相合成与固相环化，不仅反应步骤少，而且后处理简单，进而提高了纯度和收率。

具体实施方式

本文中，“替代度”指的是单位量的树脂负载的物质（例如苯甲酸、氨基酸等）的数量，单位为“mmol/g”。

本文中，“适量”表示所修饰的物质的用量对反应而言不是关键的，只要能达到所需目的即可，无需限于一个具体范围，而且还可以一次添加或分多次添加，本领域技术人员可以根据经验结合实际情况进行选择，例如通过检测反应终点来控制用量。

本文中，“适当时间”表示所修饰的时间对反应而言不是关键的，只要能达到所需目的即可，无需限于一个具体范围，本领域技术人员可以根据经验结合实际情况进行选择，例如通过检测反应终点来控制时间。

本文中出现的缩写所表示的中文含义列举在表1中。

表1.文中缩写的含义