[发明专利]一种具有抗恶性肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗恶性肿瘤作用的化合物及其制备方法。

背景技术

齐墩果酸（Oleanic acid，OA）别名土当归酸，庆四素。以游离形式或结合成苷的形式广泛存在于自然界中。特别是在青叶胆全草、女贞子果实、白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、枇杷叶、夏枯草等植物中含量较高。OA是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物，白色针状结晶，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮、由于其在自然界分布广泛且结构较为复杂人工合成困难，目前主要从中药植物中提取。国内外的大量研究表明OA具有护肝降酶、解肝毒、降糖、降脂、治疗胃溃疡、抗炎、抗HIV、强心利尿、抗肿瘤、抗突变、抗氧化等药理作用（昌盛，李龙.齐墩果酸药理作用研究进展，广州化工，2011，39（14）：30-32），尤其对急性黄疸型肝炎和慢性病毒性肝炎疗效显著。又因其毒性低，副作用小，应用安全广泛应用于临床。

OA临床制剂主要以片剂和滴丸剂为主，由于其水溶性很差（20℃时0.11461g），为了提高生物利用度近几年来新剂型的研究和开发成为了一个热点。例如将其制备成脂质体（王梅，高晓黎.齐墩果酸新型前体脂质体的制备和性质研究，2007,42（11）：839-843）。

此外，还有研究表明可以通过将OA成盐（CN1248583）或进行结构修饰的方法来提高OA的水溶性进而改善其生物利用度。陈莉等将其3和28位进行结构改造，得到了一种新型的NO供体型具有协同保肝活性的新化合物（陈莉，许昌胜，孟飞，等.单／双硝酸酯类齐墩杲酸衍生物的合成及生物活性，药学进展，2010,34（12）：559-564）。赵龙铉等研究了28位酯化后化合物的抗癌活性（赵龙铉，贺兴隆，金礼吉，等.齐墩果酸和甘草次酸衍生物的合成与表征及抗癌活性研究，辽宁师范大学学报，2010,33（4）：474-479）。李群林等在3位或28位引入取代基以提高其抗HIV活性（李群林，顾军，李灵芝.齐墩果酸衍生物的合成，合成化学，2010,18，（3）：290-296）。Yoshikawa等对连接不同糖基后OA降糖活性的改变进行了研究（Ma Chaomei，Nakamura Norio，Miyashiro Hirotsugu，et a1．Inhibitory effects of constituents from Cynomoriumsongaricum and related triterpene derivatives on HIV-1Protease．Chem Pharm Bul1．1999．47(2)：141），还有在其母核上引入羰基、羟基和双键等官能团。另外一些专利文献中也涉及了OA结构改造方面的工作：CN1414012，CN101235071，CN1715291，CN1724556，CN102286056A，CN101402667，CN101525366，CN101724007A，CN102070697A。

但是，其中通过结构改造的方法提高其抗肿瘤活性的报道不多见。目前临床常用的抗肿瘤药物大多具有较强的毒副作用，甚至对正常组织、器官产生损害，进行治疗的同时会造成很大的痛苦，严重地降低了患者的生活质量，甚至导致死亡。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类齐墩果酸衍生物类化合物。

本发明的另一个目的在于，公开了以一类齐墩果酸衍生物类化合物为主要活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，公开了一类齐墩果酸衍生物类化合物的制备方法。

本发明还有一个目的在于，公开了一类齐墩果酸衍生物类化合物，作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗肝癌、白血病、结肠癌、口腔癌药物方面的用途。

本发明具体涉及通式Ⅰ结构的化合物：

其中：

R¹为氢，C₁-C₄直链或支链烷基；

R²为被卤素，羟基，C₁-C₄直链或支链烷基，C₁-C₄直链或支链烷氧基取代的乙基；

本发明所述的C₁-C₄直链或支链烷基具体代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基等；卤素为氟、氯、溴等。

本发明涉及的具有式Ⅰ结构的化合物，其中部分化合物为：