[发明专利]戊诺酰胺立体异构体的非对映选择性合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种戊诺酰胺立体异构体的非对映选择性合成方法，尤其是用手性噁唑烷-2-苯亚胺作为手性辅助试剂诱导不对称烷基化反应非对映选择性合成 (2S,3S)-戊诺酰胺和(2R,3S)-戊诺酰胺。 

背景技术

戊诺酰胺（2-乙基-3-甲基-戊酰胺，VCD）在欧洲一些国家临床上用作轻度镇定剂。戊诺酰胺包含两个手性碳原子，市售的戊诺酰胺是四种立体异构体的混合物，个别的戊诺酰胺立体异构体在药效学和药物动力学上可能是不同的，结果导致它们具有不同的药学特性。因此，单一的戊诺酰胺立体异构体可能有更好的抗惊厥或抑制中枢神经系统活性，同时比市售的四种立体异构体的混合物具有更低的毒副作用。 

专利WO 98/30536公开了(2S,3S)-戊诺酰胺和(2R,3S)-戊诺酰胺的立体选择性合成：分别以(4S)-和(4R)-苄基-2-噁唑烷酮为手性辅助试剂，与(3S)-甲基-戊酰氯发生酰化反应，再在LDA作用下与三氟甲磺酸乙酯发生立体选择性烷基化反应，在LiOH/H₂O₂作用下解脱手性辅助试剂得到(2S,3S)-2-乙基-3-甲基-戊酸和(2R,3S)-2-乙基-3-甲基-戊酸，再分别与二氯亚砜和氨水反应得到(2S,3S)-戊诺酰胺和(2R,3S)-戊诺酰胺。 

专利WO 98/30536所使用的噁唑烷酮手性辅助试剂在多种不对称反应中得到应用，取得良好的效果。但是噁唑烷酮手性辅助试剂在解脱时容易发生开环副反应，给噁唑烷酮手性辅助试剂带来了不可逆转的破坏，从而使噁唑烷酮手性辅助试剂不能够重复使用，同时也给手性产物的分离带来了很大的困难，大大增加了手性产物的合成成本。 

在本发明中，我们用廉价易得的(4S)-和(4R)-噁唑烷-2-苯亚胺作为手性辅助试剂与碘乙烷发生非对映选择性烷基化反应，解脱手性辅助试剂后得到(2S,3S)-2-乙基-3-甲基-戊酸和(2R,3S)-2-乙基-3-甲基-戊酸，再分别与二氯亚砜和氨水反应得到(2S,3S)-戊诺酰胺和(2R,3S)-戊诺酰胺。烷基化试剂用常见的碘乙烷，不需使用高活性的三氟甲磺酸乙酯，同时实现了手性辅助试剂的定量回收。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种戊诺酰胺立体异构体的非对映选择性合成方法，该方法的主要步骤为噁唑烷-2-苯亚胺手性辅助试剂诱导的非对映选择性烷基化反应，烷基化试剂用常见的碘乙烷，不需使用高活性的三氟甲磺酸乙酯；反应路线可行，后处理简单，手性辅助试剂可定量回收。 

本发明的技术方案为： 

一种戊诺酰胺立体异构体(2S,3S)-1的非对映选择性合成方法，该方法包括以下步骤：

第一步：在有机溶剂中，(4S)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺在三乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP）作用下，与(3S)-甲基-戊酰氯反应得到化合物2，反应温度为0～25℃，反应时间为0.5～2h，上述化合物的摩尔比为(4S)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺：三乙胺：4-二甲氨基吡啶：(3S)-甲基-戊酰氯=1：1～1.5：0.1～0.3：1～1.5。

第二步：在有机溶剂中，化合物2在有机碱作用下，与碘乙烷反应得到化合物3，反应温度为-78～0℃，反应时间为2～5h，上述化合物的摩尔比为化合物2: 有机碱：碘乙烷=1：1～1.5：2～4。 

第三步：在混合溶剂中，化合物3在氢氧化锂和双氧水作用下解脱得到化合物4，反应温度为0～25℃，反应时间为24～48h，上述化合物的摩尔比为化合物3: 氢氧化锂：双氧水=1：1.5～3：3～6。 

第四步：在有机溶剂中，化合物4与二氯亚砜反应后蒸馏除去溶剂和多余的二氯亚砜，残余物再溶于有机溶剂，与氨水反应得到化合物(2S,3S)-1，反应温度为0～25℃，反应时间为2～5h，上述化合物的摩尔比为化合物4：二氯亚砜：氨水=1：1.1～2.5：5～8。 

   上述化合物(2S,3S)-1，2，3，4具有如下结构式： 

上述反应过程由如下反应式表示：