[发明专利]小檗红碱12-位衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗性领域，具体涉及可作为胰岛素增敏剂的小檗红碱12-位衍生物及其药物组合物和医药用途。 

背景技术

糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床代谢性疾病，因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要共同标志，久病可引起多个系统损害。在糖尿病人群中发生心血管疾病、肾脏顺上、失明、肢端坏疽等严重并发症均明显高于非糖尿病人群。因此，糖尿病及其并发症已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。随着生活水平的提高，人口老龄化、肥胖、不健康饮食及缺乏运动的生活方式，使糖尿病发病率越来越高，据统计，现在全球糖尿病人超过1.9亿，预测在2025年患病人数将达到3.3亿。 

  糖尿病一般分为两类，I型和Ⅱ型。I型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病中的5%，具有明显的遗传和早发倾向。Ⅱ型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，在糖尿病中占95%，也有很强的遗传性和环境因素，并呈显著地异质性，发病机制多样且复杂，个体差异较大。总的来说可概括为胰岛素分泌的相对不足和胰岛素抵抗。研究证实，Ⅱ型糖尿病的发病原因主要是胰岛素受体或与胰岛素作用相关的受体功能低下，造成胰岛素抵抗状态。研究脂肪细胞和肌肉细胞内胰岛素信号传导途径的基础上，设计开发胰岛素增敏剂，改善胰岛素抵抗状态，是目前Ⅱ型糖尿病新药研究的重点，也是其主要方向之一。 

目前临床上用于治疗糖尿病的口服药物主要有胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂和减少碳水化合物吸收的药物这三大类。其中胰岛素分泌促进剂分为磺酰脲类和非磺酰脲类，磺酰脲类胰岛素分泌促进剂存在引发低血糖的危险，而非磺酰脲类主要作为膳食调节剂用于控制餐后高血糖，并不能改善胰岛素抵抗，并有短时的过敏反应。胰岛素增敏剂分为噻唑烷二酮类和双胍类。其中噻唑烷二酮类胰岛素是一类高选择性的PPARγ激动剂，其作用机理为通过增加敏感性从而有效的控制人体血糖水平，但是其仍然存在体重增加和水肿等不良反应。双胍类胰岛素增敏剂是目前肥胖糖尿病病人的一线用药，为达到改善胰岛素敏感性的效果，往往需要雇佣较大剂量的此类药物，并伴随有消化道症状的不良反应且心肾功能障碍的老人服用该药有引发乳酸中毒的危险。最后一类减少碳水化合物吸收的药物主要包括α-葡萄糖苷酶抑制剂和醛糖还原酶抑制剂。α-葡萄糖苷酶抑制剂能通过竞争抑制小肠绒毛中参与碳水化合物降解的α-葡萄糖苷酶活性，抑制碳水化合物和双糖的分解和消化，延迟并减少在小肠上段葡萄糖的吸收从而控制餐后血糖的升高，其主要的不良反应为腹部不适、胀气、排气等消化道反应。而醛糖还原酶则会引起视觉损害和肾衰竭。 

现临床上使用的治疗Ⅱ型糖尿病药物不能完全控制血糖，且不是对所有的糖尿病人有效，每类药物都纯在或多或少的副反应。对于胰岛素病人，提高胰岛素受体及相关受体的表达，将有助于胰岛素（内源和外源的）发挥作用，从而产生降低病人血糖的效果。因此设计开发胰岛素增敏剂，是目前II型糖尿病新药研究的重点和方向之一。