[发明专利]一种头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法

权利要求书

1.一种头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）将原料青霉素G钾盐用过氧乙酸氧化得到青霉素亚砜；

（2）以碳酸钾为缚酸剂，将步骤（1）制备得到的青霉素亚砜与对甲氧基苄氯在DMF中酯化反应得到青霉素亚砜酯；

（3）将步骤（2）制备得到的青霉素亚砜酯与2-巯基苯并噻唑进行开环反应，得到开环反应产物；所得开环反应产物经开环保护剂保护，制备得到氮杂丁酮亚磺酸中间体；

（4）将氮杂丁酮亚磺酸中间体用氯化剂进行氯化，然后在DMF和含氨环境中闭环得到所述头孢菌素类抗生素母核GCLE；

其中，步骤（1）所述原料青霉素G钾盐和过氧乙酸的用量比例为1：1.1；所述过氧乙酸的浓度为8.5%；

步骤（1）所述反应时间为1～2.5小时，反应温度为-2℃～-5℃ ；

步骤（2）所述青霉素亚砜与对甲氧基苄氯的用量比为1:1.1；

步骤（3）所述开环保护剂为苯亚磺酸，用量按照其与开环反应产物的摩尔比为1：1.2确定；所述青霉素亚砜酯与2-巯基苯并噻唑的用量比为1：1.1。

2.根据权利要求1所述头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，其特征在于步骤（1）所述反应时间为2小时，反应温度为-5℃。

3.根据权利要求1所述头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，其特征在于步骤（1）将原料青霉素G钾盐用过氧乙酸氧化后将反应液升温到30℃，搅拌下慢慢滴加3M H₂SO₄，调pH值为1.5，冰水浴中冷却60分钟；抽滤，滤饼用去离子水洗涤至无硫酸根离子检出，产物在60℃真空干燥得青霉素亚砜。

4.根据权利要求1所述头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，其特征在于步骤（2）所述青霉素亚砜与对甲氧基苄氯反应的条件为在温度为50℃的条件下反应5小时。

5.根据权利要求1所述头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，其特征在于步骤（2）所述酯化反应后往反应液中加入10%氯化钠溶液，采用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相干燥，过滤，得到红色液体；将红色液体抽干溶剂，得到黄色固体；黄色固体经无水乙醇洗涤后烘干得到青霉素亚砜酯。

6.根据权利要求1所述头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，其特征在于步骤（3）所述开环反应是将步骤（2）制备得到的青霉素亚砜酯与2-巯基苯并噻唑采用甲苯溶解后，在通氮气保护和磁力搅拌下，于120℃油浴下回流反应6小时后除去甲苯，得到开环反应产物。

7.根据权利要求1所述头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，其特征在于步骤（3）所述保护是四氢呋喃溶解苯亚磺酸和步骤（3）所得开环产物，25～28℃下搅拌反应5小时；在反应液中加入50%的过氧化氢，搅拌反应1小时；将反应液抽干溶剂得到黄色固体；乙酸乙酯萃取黄色固体，过滤所得滤液分别用蒸馏水、5%硫代硫酸钠洗涤；有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，抽干溶剂，所得固体加入甲醇溶解后置于冰水浴中搅拌析出白色固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤后烘干得到氮杂丁酮亚磺酸中间体。

8.根据权利要求1所述头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，其特征在于步骤（4）所述氯化是将步骤（3）所得氮杂丁酮亚磺酸中间体用二氧六环后加入碳酸氢钾和过氧化苯甲酰，慢慢加入N-氯丁二酰亚胺-四氯化碳，反应结束后，过滤反应液，往滤液中加入冷水，分离有机相，所得有机相用5%硫代硫酸钠溶液洗涤后干燥，过滤，浓缩，得到氯化产物。

9.根据权利要求1所述头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，其特征在于步骤（4）所述闭环是将所得氯化产物用1-甲基吡咯烷-2-酮溶解后加入二氯甲烷，冷却到-50℃，在5分钟内向反应液中再加入含氨的1-甲基吡咯烷-2-酮，将反应液在-45℃～-40℃搅拌20分钟；在-50℃～-40℃温度条件下，向反应液中滴加稀盐酸反应后将反应液倒入2～5℃的冷水中，加入二氯甲烷，搅拌后分离有机相；用二氯甲烷萃取水层，合并有机相；有机相洗涤后抽干溶剂，在28～30℃下向抽干溶剂后的固体中加入甲醇，搅拌，冷却到3～5℃，继续搅拌1小时，过滤，甲醇洗涤滤饼后真空干燥得到GCLE。