[发明专利]一种头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于头孢类医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种新型头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法。

背景技术

GCLE（7－苯乙酰胺基－3－氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯）于上世纪90年代由日本研制出来，是继7－ACA、7－ADCA之后开发出的又一种新型头孢菌素类抗生素母核。GCLE（7－苯乙酰胺基－3－氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯）可以合成几十种头孢产品，如头孢克肟、头孢地尼、头孢替安、头孢唑啉、头孢尼西、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢地嗪、头孢唑喃、头孢哌酮、头孢嘧啶、头孢曲嗪、头孢磺苄啶等。在以7－ACA为母核制备的头孢菌素品种中，有60％以上品种都可以用GCLE来生产，而且以GCLE为母核生产头孢菌素时，产品收率更高、生产工艺更简单、生产条件更温和、产品成本更低。如广东白云山制药厂的头孢他啶采用GCLE工艺比国际的7-ACA工艺收率提高20%。

另外，由于GCLE的C3－氯甲基活泼的化学反应性，并且氨基和羧基在制备过程中都已经预先保护，给合成新型第三、第四代头孢类抗生素，更具有优于7－ADCA的反应特性。GCLE还可以用于合成多种新型的β－内酰胺类抗生素，如头孢唑啉、头孢尼西、头孢替安、头孢噻肟等，特别是在第四代头孢菌素如头孢地尼、头孢克肟等的合成方面比7－ACA有更大的优势。

目前，GCLE的合成技术存在氯化难等技术难题，所以我国关于GCLE的合成研究方面，有效的、具有实际应用价值的技术成果尚属空白。

但我国是合成GCLE的原料的出产大国。GCLE的生产原料是青霉素工业盐，我国是全世界最大的青霉素工业盐生产国，2003年全国青霉素工业盐总产量3．4万吨，占世界总产量的70％以上，除了大量出口以外，每年尚有非常丰富的库存量。如此就形成了一对矛盾：一方面，我国每年要花费大量的外汇用于购买GCLE或者由此合成的头孢菌素原料药，而生产该产品的原料青霉素工业盐在国内市场上又严重地过剩。因此，尽快研究安全、简单、易推广应用的GCLE制备方法，为我国头孢菌素医药工业和青霉素工业结构调整亟待解决的技术难题带来有力的解决技术方案。

发明内容

本发明的目的是针对现有GCLE制备方法的技术缺陷，提供一种头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，所述方法安全易操作，得率很高。

本发明通过以下技术方案实现所述发明目的：

提供一种头孢菌素类抗生素母核GCLE的制备方法，包括以下步骤：

（1）将原料青霉素G钾盐用过氧乙酸氧化得到青霉素亚砜；

（2）以碳酸钾为傅酸剂，将步骤（1）制备得到的青霉素亚砜与对甲氧基苄氯在DMF中反应得到青霉素亚砜酯；

（3）将步骤（2）制备得到的青霉素亚砜酯与2-巯基苯并噻唑进行开环反应，得到开环反应产物；所得开环反应产物经开环保护剂保护，制备得到氮杂丁酮亚磺酸中间体；

（4）将氮杂丁酮亚磺酸中间体用氯化剂进行氯化，然后在DMF和含氨环境中闭环得到所述头孢菌素类抗生素母核GCLE；

其中，步骤（1）所述原料青霉素G钾盐和过氧乙酸的用量的摩尔比例为1：1.1；所述过氧乙酸的质量浓度为8.5～10%；优选8.5%；

步骤（2）所述青霉素亚砜与对甲氧基苄氯的摩尔比为1:1.1；

步骤（3）所述开环保护剂为苯亚磺酸，用量按照其与开环反应产物的摩尔比为1：1.2确定；；所述青霉素亚砜酯与2-巯基苯并噻唑的用量摩尔比为1:1.1；

步骤（1）所述反应时间为1～2.5小时，反应温度为-2℃～-5℃ ；优选地，步骤（1）所述反应时间为2小时，反应温度为-5℃。

优选地，步骤（2）所述青霉素亚砜与对甲氧基苄氯反应的条件为在温度为50℃的条件下回流反应5小时。

优选地，步骤（2）所述碳酸钾的用量按照其与青霉素亚砜的摩尔比为1:1的比例确定；DMF（二甲基甲酰胺）的用量优选为按照1mol亚砜酯使用二甲基甲酰胺1.5升。

 步骤（4）所述经氨气闭环是通氨气30分钟。

本发明合成路线如下：

GCLE合成的关键在于开环、氯化和闭环反应。经过长期大量的实验总结和分析，本发明人设计的合成路线确定为：起始原料青霉素G钾盐，经氧化得到青霉素亚砜，酯化得到青霉素亚砜酯，再与开环剂反应，经开环保护剂保护，得到氮杂丁酮亚磺酸中间体，然后用氯化剂进行氯化，最后氨解闭环得到产物。

基于上述合成路线，本发明每一步骤的反应过程及优化设计,获得了显著的有益效果：

（1）氧化