[发明专利]一种载多烯紫杉醇混合胶束制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种载多烯紫杉醇混合胶束制剂及其制备方法。

背景技术

多烯紫杉醇（docetaxel，DTX），又名多西他赛，是近年来开发的一种新型抗肿瘤药物，为紫杉醇类第二代人工合成药物。多烯紫杉醇的作用机制与紫杉醇类似，抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3-12倍，其通过干扰细胞有丝分裂和分裂期间细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多烯紫杉醇可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。临床用于乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等，单独用药和联合用药均有显著效果。

多烯紫杉醇结构式为：C₄₃H₅₃NO₁₄，分子量为807.88。结构式如下：

多烯紫杉醇难溶于水，半衰期短及毒性大等缺点限制了它在临床上的应用。目前国内及国外市售的多烯紫杉醇注射液如泰索帝是将多烯紫杉醇溶解于吐温-80中。

该制剂使用前需使用专用的注射用溶剂稀释，对操作人员的要求极其严格且使用方法繁琐：制剂中含有大量的吐温易引起溶血及过敏等不良反应，需提前服用地塞米松等药物防治，临床用药不方便，用药安全性低。为了避免这些缺点，提高病人的方便，便于更多慢性治疗方案的应用，许多研究已经指向新的多烯紫杉醇口服制剂的研究。口服多烯紫杉醇存在的主要问题是由p-糖蛋白（p-gp）引起的低生物利用度。

聚合物胶团给药系统是近年来研究十分活跃的靶向控释给药系统。其特有的核-膜结构，既提供了一个疏水的内核作为药物储库，又提供了一个亲水的外膜以维持在水性环境中的稳定性。因而它可以增加疏水性药物在水中的溶解度，作为药物增溶的一条途径。纳米级范围的粒径有效促进了聚合物胶团的“渗透与保留作用”，赋予其被动靶向肿瘤组织的功能。混合胶束的制剂稳定性、载药量等指标优于单一聚合物胶束。

天然维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS），因其亲脂部分较大而广泛被用作增溶剂、吸收促进剂和脂质类载药制剂。研究发现TPGS能增强抗癌药物的溶解度和口服生物利用度。

两亲性嵌段聚合物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA）有良好的胶束形成、载药能力、释药行为良好，由于其优异的生物相容性和可降解性能，在生物科学领域的应用越来越广泛。

壳聚糖是一种具有良好生物相容性和生物可降解性特征的药物载体材料，在水溶性好的低分子壳聚糖（壳寡糖）上引入疏水性的硬脂酸基团得到两亲性的壳寡糖-硬脂酸（CSO-SA），该材料在水中可自发形成纳米范围的胶束，研究显示该胶束能抑制p-gp排出泵。

综上所述，选择MPEG-PLA、TPGS、CSO-SA这三种两亲性材料制备载多烯紫杉醇混合胶束以增加载药量、溶解度和口服生物利用度，可以解决疏水性药物在制备剂型时产生的水溶性差、药物释放速度和粒径大小不适等诸多问题。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有技术，提供一种多烯紫杉醇的新剂型，即载多烯紫杉醇的混合胶束制剂，该制剂能增加多烯紫杉醇的溶解度和代谢稳定性，并可通过抑制p-gp增加多烯紫杉醇的体内吸收提高其生物利用度。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种载多烯紫杉醇混合胶束制剂，它包括两亲性的天然维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚物共聚物（TPGS）和壳寡糖-硬脂酸（CSO-SA）为胶束载体材料和胶束载体材料包裹的多烯紫杉醇。

所述多烯紫杉醇、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚物、天然维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯、壳寡糖-硬脂酸的质量比为(1-4):(20-40):(20-40):(10-30)。

本发明还提供载多烯紫杉醇混合胶束制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将天然维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚物和多烯紫杉醇溶于有机溶剂，使维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸和多烯紫杉醇充分溶解，形成溶液A；

（2）A溶液经旋转蒸发除去有机溶剂使之成膜；

（3）将壳寡糖-硬脂酸溶于水中形成溶液B；

（4）将溶液B转移至A成膜的容器中，采用磁力搅拌进行水化，水化产物进行离心取上清即得载多烯紫杉醇纳米混合胶束制剂。