[发明专利]具抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.具有抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物或其盐，其特征在于，其结构式为式(Ⅴ)所示：

式(Ⅴ)

其中，R₁选自

2.一种制备权利要求1所述氮取代鬼臼类衍生物或其盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：通过氮取代反应，将1-(3-氨基丙基)咪唑、苯并咪唑、2-噻吩甲胺或三羟甲基氨基甲烷引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，得到氮取代鬼臼类衍生物粗产物。

3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的氮取代反应包括：（1）将4′-去甲表鬼臼毒素的C环4位活化；（2）将C环4位活化后的4′-去甲表鬼臼毒素溶于有机溶剂中，加入1-(3-氨基丙基)咪唑、苯并咪唑、2-噻吩甲胺或三羟甲基氨基甲烷，搅拌进行氮取代反应。

4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：4′-去甲表鬼臼毒素C环4位的活化方式是用对甲基苯环酰氯对4′-去甲表鬼臼毒素C环4位进行活化；优选的，所述的活化方式包括以下步骤：将4′-去甲基表鬼臼毒素干燥，在氮气保护下，冰浴下边搅拌边滴加对甲基苯磺酰氯再滴加三乙胺；加料完毕后，撤去冰浴，20-25℃反应2-3小时。

5.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述的有机溶剂优选为乙腈；所述的搅拌为在真空条件下进行搅拌，其搅拌转速为50-800转/分钟，优选为600转/分钟；所述的氮取代反应温度为80℃；所述的氮取代反应时间为24-48小时。

6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：在氮取代反应中，4′-去甲表鬼臼毒素与1-(3-氨基丙基)咪唑、苯并咪唑、2-噻吩甲胺或三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶3。

7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括：(1)将氮取代鬼臼类衍生物粗产物旋转蒸发浓缩，用乙酸乙酯提取过滤得滤渣，再用体积比为1：1的二氯甲烷：甲醇复溶，真空干燥，得到待分离纯化样品；

(2)将待分离纯化样品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得式(Ⅴ)化合物的纯品。

8.按照权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的硅胶柱层析的分离方法包括：(1)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡；所述的洗脱剂优选是由体积比为20：1的氯仿和丙酮组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后进行梯度洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶。

所述的凝胶柱层析分离方法包括：(1)以石油醚：氯仿：甲醇=5∶5∶1为洗脱剂，凝胶以洗脱剂浸泡，装柱，以洗脱剂平衡；(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于以上洗脱剂中，进行上样吸附，洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。

9.权利要求1所述氮取代鬼臼类衍生物或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

10.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于：包括有效量的权利要求1所述的氮取代鬼臼类衍生物或其盐和药学上可接受的载体。