[发明专利]氨基葡萄糖修饰的RGD寡肽衍生物、其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基葡萄糖修饰的RGD寡肽衍生物及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物以及上述化合物在制备治疗抗炎药物中的用途。

背景技术

抗炎药有两大类：一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物。另一类是非甾体抗炎药如阿司匹林、保泰松等。

甾体类抗炎药其化学本质是天然或人工合成的糖皮质激素。1949年Hench等人首先用可的松治疗关节炎、风湿病等，虽发现其具有强大抗炎作用，但其副作用严重，尤其在大剂量应用时，不仅可能产生依赖性，而且能引起肾上腺皮质功能衰退。现在更常用的非甾体类抗炎药都有各自抗炎或是解热镇痛的作用特点，并且大都在一定程度上减轻了不良反应，但其副作用依旧明显，特别是胃肠道的毒性反应，人们希望能研制出不良反应小的抗炎的药物。

整合素是固定在不同类型细胞的表面，在细胞基质间的相互作用和肿瘤的产生起主要作用，这样引起了对阻断诱发肿瘤抗原的α_vβ₃抗体的药学兴趣。整合素受体α_vβ₃在过去的二十几年中已被广泛研究，α_vβ₃受体在肿瘤转移过程中起主要作用，整合素配体的识别序列表明是修饰的RGD。最近报道选择RGD修饰的环五肽cyclo-(-Gly-Asp-D-Phe-Val-)为先导化合物，其中RGD序列以特定的构象作为药效团选择性地与α_vβ₃整合素键合。RGD寡肽也具有抗血栓作用。GPIIb/IIIa为血小板膜上的纤维蛋白原受体,它在血小板被激活时暴露并呈现活性，与纤维蛋白上的RGD序列特异性结合，结果使血小板之间交叉联接导致血小板的聚集和血栓的形成，因而GPIIb/IIIa受体拮抗剂可有效地预防血小板介导的血栓形成。

氨基糖广泛的分配在生物体中。氨基葡萄糖是最普通的氨基糖，通常以N-乙酰化形式存在，是糖蛋白的天然组分，随着年龄的增加体内合成氨基葡萄糖的能力减少，导致老年性骨关节炎（McDevitt,C.A.;Muir,H.J.Bone Joint Surg.B 1976,58,94-101）。氨基葡萄糖硫酸盐和盐酸盐本身是一种药物且无毒，能够促进损伤的软骨修复。自从1969年W.Bohne报道氨基葡萄糖能作为缓解骨关节炎药物，氨基葡萄糖受到极大的关注(Kelly,G.Altern.Med.Rev.1998,3,27-29)。氨基葡萄糖具有抗氧化和抗炎活性，在正常人体骨关节软骨细胞阻断NO产生。

氨基酸不仅具有结构多样性的支链而且能够改善化合物的药代动力学，氨基酸的引入可以增加水溶性。发明人认识到，氨基葡萄糖与RGD寡肽都是具有多种活性的天然产物，通过氨基葡萄糖和氨基酸与RGD寡肽的偶联，对RGD寡肽结构修饰，试图寻找新的具有更好活性的RGD寡肽的衍生物。从结构的关联应当可以拓展到生物活性的关联。

发明内容

本发明目的为提供一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自氢、苄基、苯甲酰基或C_1-10烷酰基；R₂选自氢、C_1-10烷氧基或苄氧基；R₃选自氢、硝基；R₄选自氢、叔丁氧酰基，和

AA为氨基酸基；

n为0、1、2或3；

优选地，R₁选自氢、苄基或乙酰基；R₂选自氢；R₃选自氢、硝基；R₄选自氢、叔丁氧酰基。

本发明优选下列化合物或其药学上可接受的盐：

另一方面，本发明提供一种通式（I）所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

将通式（II）和通式（III）的化合物反应得到通式（I）的化合物，

其中：R₁选自苄基、苯甲酰基或C_1-10烷酰基；R₂选自C_1-10烷氧基或苄氧基；R₃为硝基；R₄为叔丁氧酰基，和

AA为氨基酸基；

n为0、1、2或3；

优选地，其中的氨基酸选自Val、Phe、Ser。