[发明专利]一种阿德福韦酯的结晶方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿德福韦酯的结晶方法。

背景技术：

阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，AD），其化学名称为：9-{[2-[[双（特戊酰氧基）甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基}腺嘌呤，是一种口服广谱抗病毒药，由美国Gilead公司最初合成。阿德福韦酯为开环核苷类逆转录酶抑制剂，通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录和复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用。阿德福韦酯口服吸收后迅速转变成阿德福韦（PMEA），化学名9-（2-磷酰甲氧乙基）腺嘌呤。阿德福韦酯生物利用度较PMEA大。

中国专利CN02137905.X公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法：将阿德福韦酯的油状物中加入水，搅拌析出固体，然后将固体溶于甲醇中，干燥后减压蒸干；或将含阿德福韦酯的油状物中加入有机溶剂甲醇、乙醇或丙酮溶解，加水搅拌析出固体，再将固体溶于甲醇中，干燥后减压蒸干，即得阿德福韦酯晶体。

中国专利CN02148744.8公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法：将结晶化溶剂中结晶出的阿德福韦酯，重新溶解于有机溶剂中，于20℃~60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至30℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥，得到白色粉末状固体即为阿德福韦酯结晶。

中国专利CN03150966.5公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法：将阿德福韦酯溶解于C1~C10的醇类物质的水溶液或C3~C10的酮类物质的水溶液，或能溶于水的醚类物质的水溶液，或能溶于水的酰胺类物质的水溶液，或乙腈水溶液，或乙酸水溶液，冷却析晶；或先将阿德福韦酯溶于上述醇类，或酮类，醚类，酰胺类，乙腈，乙酸等溶剂，再加水，冷却析晶，然后从上述溶液中收集阿德福韦酯结晶物。

中国专利CN200610069611.7公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法：将阿德福韦酯溶解在醇类、酮类、酯类、卤代烃类、醚类的一种以上的第一类有机溶剂中，在20℃~30℃温度下将上述溶液缓慢滴入烷烃类、醚类的一种或二种第二类有机溶剂中，在-20℃~40℃温度下析晶，析出白色结晶，抽滤，真空干燥，即得阿德福韦酯结晶。

中国专利CN200610155213.7公开了一种阿德福韦酯晶型的制备方法：将阿德福韦酯溶解于碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯溶剂中，冷却到10℃~15℃，结晶5小时，42℃~52℃真空干燥，收集得到阿德福韦酯结晶物。

中国专利CN200910168120.1公开了一种阿德福韦酯晶型的制备方法：取阿德褔韦酯，用4~6倍的二氯甲烷溶解后，置旋转蒸发仪于8℃~15℃水浴温度下减压浓缩15~30min，刮取出固体物，以石油醚清洗，在P2O5存在下真空干燥，即得阿德福韦酯晶体。

目前公开的阿德福韦酯精制结晶工艺有较显著的缺点，主要包括结晶的过程中产品粘壁，爆析现象严重，产品粒度不均匀，晶体过细，平均粒度为10-30μm，产品流动性差，过筛静电团聚严重，很难过筛。这些缺陷给使用、包装甚至劳动保护等带来许多不便。

发明内容：

为了解决上述问题，得到粒度更好的、生产上使用方便的产品，本发明提供了一种新的阿德福韦酯的结晶方法。该方法是以现有技术方法制备的阿德福韦酯粗品或成品为原料，经过一系列精制结晶步骤，制得相对粒度更好的、更适宜使用的阿德福韦酯结晶产品。

本发明的阿德福韦酯的结晶方法，包括下列步骤：

（1）以丙酮为溶剂，将原料阿德福韦酯溶解；

（2）过滤，加入第一份正丁醚；

（3）待溶液混合均匀后，加入阿德福韦酯晶种，恒温；

（4）保持温度不变，滴加第二份正丁醚；

（5）待正丁醚滴加完毕后，恒温；然后降温至30℃，再升温至40℃，再降温至20℃；

（6）将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，洗涤滤饼，得到阿德福韦酯潮精品；

（7）将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。

其中：步骤（1）需要升温至40-45℃进行加热溶解，阿德福韦酯原料与丙酮溶剂的比例为1：2~4（重量/体积比）。

步骤（2）需维持结晶器温度为40-45℃之间，加入正丁醚的量为：阿德福韦酯原料与正丁醚的比例为1：4~5（重量/体积比）。

步骤（3）中晶种加入量为按溶质质量计算的1-5%，粒度为120-140目，40-45℃恒温30min，其中所述晶种为现有技术方法制备得到的结晶产品中筛选而来的。