[发明专利]一种酶催化合成2-取代苯并咪唑环类衍生物的方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种合成2-取代苯并咪唑环类衍生物的方法。

（二）背景技术

咪唑及其衍生物具有质子授-受性能、共轭酸碱性能、络合配位性能,享有“生物催化剂”、“生物配体”之美誉。在自然界, 咪唑作为许多酶的活性中心功能基, 参与了重要的生物化学反应, 对生命活动起着十分重要的作用。许多药物、酶抑制剂等也含有咪唑中心功能基。同时是天然产物和药物中常见的杂环化合物，具有多种生物活性及药理活性，在医学上其抗菌、抗病毒、消炎等生物活性非常显著，同时也常用于环氧树脂固化(促进)剂、尿烷触媒、铜的防锈、炸药控制剂以及电解质等领域。

到目前为止已经报道了很多关于合成2-取代苯并咪唑的方法，其中使用邻苯二胺、R-CHO一锅法合成的方法是目前使用较多的合成方法，同时，也有很多新的催化剂和方法被用于该合成反应中，像InCl₃、微波法、Sc(OTf )₃、硅酸盐、离子液体等。这些方法存在着操作复杂、反应条件剧烈等缺点。

本发明在此背景下对邻苯二胺、R-CHO一锅法生成2-取代苯并咪唑类衍生物的方法进行了研究，利用酶催化的技术发现了一种新型的酶催化的2-取代苯并的咪唑类衍生物的合成方法，该方法反应条件温和，收率高，对环境友好。

（三）发明内容

本发明要解决的技术问题是把原来通过R-CHO与邻苯二胺缩合生成咪唑环的方法条件进行优化改进，提供一种收率高、反应温和、对环境友好的合成2-取代苯并咪唑类衍生物的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种式(I)所示的2-取代苯并咪唑环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以邻苯二胺和醛R-CHO为反应物在酶催化下进行反应，得到2-取代苯并咪唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（Diastase from Aspergillus oryzae）、高峰氏α-淀粉酶（α-Amylase from Aspergillus oryzae ）、脂肪酶（Lipase AT30）、脂肪酶（Lipase AY30）、猪胰腺胰蛋白酶（Trypsin NB from porcine pancreas）；

其中，R选自下列之一：杂环芳基、芳基、取代杂环芳基、取代芳基；所述的取代杂环芳基或取代芳基上的取代基为一个或多个，所述的取代基各自独立选自下列之一：C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基、硝基、卤基、苯基。

本发明中，所述的R优选自下列之一：吡啶基、噻吩基、苯基、取代苯基、取代吡啶基、取代噻吩基，所述的取代苯基、取代吡啶基、取代噻吩基上的取代基为一个或多个，所述的取代基各自独立选自下列之一：C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基、硝基、卤基、苯基。

本发明中，所述的有机溶剂选自下列之一：① 乙醇、②甲醇、③正己烷、④乙酸乙酯、⑤乙腈、⑥异丙醇；优选有机溶剂为下列之一：乙醇、甲醇；最优选有机溶剂为乙醇。

本发明中，所述的酶优选下列之一：猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（Diastase from Aspergillus oryzae）、脂肪酶（Lipase AT30）、脂肪酶（Lipase AY30），最优选为脂肪酶（Lipase AY30）。

本发明中，所述反应物中, R-CHO和邻苯二胺的投料摩尔比为1:1~1.5，优选为1:1。

本发明中，所述酶的质量用量以反应物（R-CHO和邻苯二胺）的总摩尔数计为2~50mg/mmol，优选为10~20 mg/mmol 。

本发明中，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.02~0.5 mL/mg，优选为0.05~0.1 mL/mg。

本发明中，反应温度在室温至80℃，优选为30~50℃，最优选35℃。

本发明采用TLC监控反应进程，反应时间一般在0.5~10 h，优选3~7 h，最优选3-5 h。

本发明在反应完毕后，所得反应液经常规的分离纯化即可得到所述的2-取代苯并咪唑类衍生物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后反应液离心处理，取清液脱溶，粗品经重结晶或柱层析得所述的2-取代苯并咪唑类衍生物。重结晶溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇等。