[发明专利]一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于硼中子俘获治疗（BNCT）领域的4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法。

背景技术

传统的脑肿瘤治疗方法无法完全杀死肿瘤细胞，而硼中子俘获治疗（BNCT）是一种很有希望治愈脑胶质瘤的方法，但由于血脑屏障的存在，阻止很多含硼药物进入脑内，因此如何向瘤中转运足够剂量的¹⁰B是BNCT成功应用的关键。

根据实体瘤细胞较快的复制率具有较高代谢作用，合成特异性的含硼化合物，选择性的在瘤细胞中聚集。对二羟苯丙氨酸硼（BPA）由于具有在肿瘤处富集的性质而用于硼中子的俘获治疗（BNCT）自1987年应用于临床试验，它是一种¹⁰B标记的生物分子类似物，可通过代谢进入肿瘤细胞，其在动物试验应用中¹⁰B的浓度显著，治疗效果令人鼓舞。目前推测BPA是酪氨酸的类似物，可借助血脑屏障上氨基酸载体进入脑内，并通过胶质瘤高度表达的酪氨酸羟化酶选择性地在瘤细胞中聚集。现有学者利用BPA的放射性类似物4-二羟硼烷-2-¹⁸氟苯丙氨酸（¹⁸F-FBPA）将PET成像与BNCT结合，以提高、改善BNCT在临床上的治疗效果，¹⁹F-FBPA作为¹⁸F-FBPA的标准对照品以确定¹⁸F-FBPA的结构。

目前4-二羟硼烷-2-¹⁹氟苯丙氨酸（¹⁹F-FBPA）的合成方法国内外尚未见报道。¹⁸F-FBPA的合成方法国外报道是采取先合成BPA再通过特殊设备与氟气发生反应，设备造价很高，条件苛刻。

发明内容

本发明的目的是要解决现有4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸合成时需要在特殊设备中与氟气反应的技术问题，提供一种无需氟气参与反应的合成4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的方法。

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：

一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法，它包括如下步骤：

（1）对碘甲苯依次经硝化、溴化反应得到对碘邻硝基苄基溴；

（2）对碘邻硝基苄基溴在有机溶剂中与乙酰胺基丙二酸二乙酯钠盐发生取代反应得到2-乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基苄基）丙二酸二乙酯；

（3）2-乙酰氨基-2-（4-碘-2-硝基苄基）丙二酸二乙酯与四丁基氟化铵在有机溶剂中混合反应得2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟苄基）丙二酸二乙酯；

（4）2–乙酰氨基-2-（4-碘-2-氟苄基）丙二酸二乙酯与联硼酸频那醇酯在惰性气氛下进行Suzuki偶联反应，得到2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯；

（5）所得2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯水解即得到4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸。

本发明的合成路线如下：

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所述对碘甲苯的硝化反应可以采用常规的方法进行，为减少浓硝酸的用量，本发明优选的硝化方法是：在乙酸酐溶剂中对碘甲苯与硝酸反应得到对碘邻硝基甲苯。

得到的对碘邻硝基甲苯进一步通过由自由基引发的溴化反应在甲基位上引入溴基，具体地为：惰性气氛保护下，对碘邻硝基甲苯在四氯化碳溶剂中与N-溴代琥珀酰亚胺混合，引发剂为过氧化苯甲酰，反应得到对碘邻硝基苄基溴。

步骤（2）所述取代反应是在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中进行。

步骤（2）的取代反应的反应温度优选75～85℃。

步骤（3）所述反应是在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中进行。

步骤（3）所述反应的反应温度优选75～85℃。

Suzuki偶联反应（铃木反应）是指在钯配合物催化和碱的存在下，硼酸酯与卤代芳烃发生的交叉偶联反应，常用的催化剂有四（三苯基膦）钯（分子式Pd(PPh₃)₄）、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯（分子式PdCl₂(dppf)），碱采用醋酸钾（AcOK，CH₃COOK），反应温度优选75～85℃。

2–乙酰氨基-2-（4-戊酰硼-2-氟苄基）丙二酸二乙酯的水解过程为：先加入氢氧化钠溶液进行碱水解，再加入盐酸进行酸水解。

本发明所用的惰性气氛为氮气或氩气。

有益效果：