[发明专利]一种阿戈美拉汀的制备方法

权利要求书

1.一种结构式1的阿戈美拉汀的制备方法，

其特征在于：结构式5的7-甲氧基-1-萘满酮，

氢化钠催化下，在非质子极性溶剂中与腈甲基磷酸二甲酯反应，生成结构式4的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，

然后在芳构化试剂存在下，与有机酸反应，生成结构式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇酯，

其中， R=甲基，乙基，丙基，

然后在含氨的醇类溶剂中，在雷尼镍的催化下加氢还原，生成结构式2的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，

最后，与乙酸酐反应，生成结构式1的阿戈美拉汀，并以固体形式分离出来。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜或环丁砜。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的非质子极性溶剂为乙二醇二甲醚。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为1~10:1。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为2~2.5:1。

6.根据权利要求1或5任一所述的制备方法，其特征在于：所述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌或四氯苯醌。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述芳构化试剂为为四氯苯醌。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机酸选自乙酸，丙酸和正丁酸中的一种。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述结构式3的化合物在雷尼镍的催化下，加氢还原反应的压力为0.1~2Mpa。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述结构式3的化合物在雷尼镍的催化下，加氢还原反应的压力为0.3~0.8 Mpa。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的含氨醇类溶剂为含氨的甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的含氨醇类溶剂为含氨的乙醇。

13.一种阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：

1）反应容器中投入乙二醇二甲醚，氢化钠，温度控制在15±2℃，加入结构式4的化合物，滴加腈甲基磷酸二甲酯，3~4小时滴完，控制温度10℃，搅拌15小时，冷却至5℃以下，缓慢加入少量水，将剩余的氢化钠反应完，再滴入10%的盐酸溶液调PH至5~6，加入二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩至干，残留物加入乙醇升温溶解，冷却结晶，过滤，得到 (7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈；

2）反应容器中投入四氯苯醌，冰乙酸以及步骤1制备的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，搅拌，加热至回流，反应12小时，冷至室温，减压蒸馏反应液，残留物加入甲苯溶解，过滤，滤液用5%的亚硫酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，过滤，分层，甲苯层减压浓缩，残留物加入乙醇溶解，搅拌，冷却结晶，过滤，得到1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯；

3）高压釜中投入步骤2制备的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯，雷尼镍，乙醇，氨水，氮气置换，通入氢气，控制压力在0.3~0.8 Mpa，温度40~60℃，反应7小时，反应液冷却，过滤回收雷尼镍，滤液减压浓缩至干，加入甲苯和水洗涤，分层，甲苯层再加入饱和食盐水洗涤，分层，甲苯层减压浓缩得到2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺；

4）反应容器中投入甲苯、三乙胺以及步骤3制备的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，在温度30℃以下缓慢滴加乙酸酐，滴毕后于20~30℃反应5小时，反应结束后滴入水，水解掉剩余的乙酸酐，过滤，滤饼水洗至PH=7，滤液的甲苯层水洗至PH=7，合并滤饼和所述滤液的甲苯层，减压浓缩至干，残留物加入甲苯，升温回流溶清，冷至0-5℃，结晶，过滤，滤饼烘干得到所述阿戈美拉汀。