[发明专利]一种阿戈美拉汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种新的制备阿戈美拉汀的方法。

技术背景

阿戈美拉汀，结构式如1所示，系统命名：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，CAS号为：138112-76-2，由Servier公司研制，2009年在欧洲上市。阿戈美拉汀既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2c(5HT2c)受体拮抗剂。在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有积极的活性。

目前合成阿戈美拉汀的专利和文献较多，常见的合成路线有以下几种：

路线1（欧洲发明专利公开说明书，公开号EP91400526）

1991年Andrieux等首次以结构式5的7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，经Reformatsky反应、脱水、硫脱氢得7-甲氧基-1-萘基乙酸乙酯，再经水解、酸化、酰化、氨化、再脱水、雷尼镍催化还原、最后与乙酰氯反应制得阿戈美拉汀（1）。

该路线过长，总共有7步反应，收率较低，不到30%，有多步反应不稳定，且第一步反应Reformatsky反应时需要采用剧毒的苯作溶剂，第二步反应生成剧毒硫化氢，不利于环境保护，且产物不容易纯化，第4步反应使用氯化亚砜产生大量废酸，对环境污染较大。 

路线2（中国发明专利申请公开说明书，公开号CN101041629A）

法国人Jean-Claude Souvie等提出以结构式5的7-甲氧基-1-萘满酮和氰乙酸为起始原料，用芳香胺和正庚酸形成的盐作催化剂，经缩合脱水得到结构式11的（7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基）乙腈，再以钯炭为催化剂，烯丙基化合物为脱氢试剂，在甲苯中回流，得到结构式10的7-甲氧基-1-萘乙腈，然后雷尼镍催化加氢还原氰基，再与乙酸酐反应，得到阿戈美拉汀（1）。

 该方法中制备7-甲氧基-1-萘乙腈时，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢试剂以及200℃以上的高温，容易污染环境且能耗高。雷尼镍催化加氢还原反应必须在高压下（3Mpa）进行,对生产设备要求较高，不利于规模工业化生产；并且尽管少量，但该步反应伴随着生成如下结构式16的耦合副产物，其性质与2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺相似，较难纯化。

路线3（美国发明专利申请公开说明书，公开号US2010036162A1）

法国人Christophe Hardouin等以结构式12的7-甲氧基-1-萘酚为原料，与三氟甲基磺酸酐反应，再与邻苯二甲酰亚胺反应，最后钯碳还原，硼氢化钠水解，再与乙酰酐反应，得到阿戈美拉汀（1）。

 

该路线反应过程中引入了三氟甲基磺酸酐、邻苯二甲酰亚胺等较大分子量的化合物参与反应，又没有进入最终产物阿戈美拉汀，原子利用率不高，产生大量的废物，不利于环境保护且生产成本高。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备阿戈美拉汀的新方法，该方法具有合成路线短，反应条件简单，原料价廉易得，反应条件温和，环境友好，产品收率和纯度高等优点，适于大规模工业生产。

为实现上述发明目的，本发明采取下述技术方案：

一种结构式1的阿戈美拉汀的制备方法：

由结构式5的7-甲氧基萘满酮，

在氢化钠催化下，非质子极性溶剂中与腈甲基磷酸二甲酯反应，生成结构式4的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，

然后在芳构化试剂存在下，与有机酸反应，生成结构式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇酯，

其中， R=甲基，乙基，丙基，

然后在含氨的醇类介质中，在雷尼镍的催化下加氢还原，生成结构式2的2+（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，

最后，与乙酸酐反应，生成结构式1的阿戈美拉汀，并以固体形式分离出来。

本发明所述的阿戈拉美汀的制备方法的合成路线，如下所示

    优选的，所述非质子极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜和环丁砜中的一种或几种，更优选为乙二醇二甲醚。

优选的，所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为1~10：1；更优选的所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为2~2.5：1。