[发明专利]瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备领域，特别涉及瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基嘧啶)-5-基](3R,5S)-二羟基-(E)-6-庚-烯酸]钙盐)，其结构如式Ⅰ所示，是Shionogi公司开发的一种HMG-CoA还原酶抑制剂，用于治疗(特别是)高胆固醇症、高脂蛋白血症及动脉硬化症等相关病症。瑞舒伐他汀钙属超级他汀类药物，能比第一代药物更有效的降低LDL-胆固醇和甘油三酯。

式Ⅰ

瑞舒伐他汀及中间体瑞舒伐他汀甲酯存在对映异构体和非对映异构体，其分子在位置3和5具有两个手性中心。其中，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5R)-3,5-二羟庚-6-烯酸甲酯的结构如式Ⅱ所示，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的结构如式Ⅲ所示，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3S,5R)-3,5-二羟庚-6-烯酸甲酯的结构如式Ⅳ所示，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3S,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸甲酯的结构如式Ⅴ所示。这些对映异构体和非对映异构体可用反相HPLC检测。

式Ⅱ

式Ⅲ

式Ⅳ

式Ⅴ

US RE37，314E中公开的瑞舒伐他汀及中间体的合成方法涉及瑞舒伐他汀重要中间体的合成方法。该方法将瑞舒伐他汀的酮-酯在碳5位还原以获得二醇酯，在该位置的还原是他汀类药物(statins)合成中的标准典型步骤。但是，这一还原步骤会产生非对映异构杂质。

WO 2005/040134公开的方法报道是通过内酯化，或者通过将无定形瑞舒伐他汀及中间体转化成结晶型瑞舒伐他汀中间体和随后转化成无定形形式，来减少瑞舒伐他汀中间体的非对应异构体含量。

WO 2007/040940公开的方法报道是通过回收瑞舒伐他汀二醇酯，并结晶瑞舒伐他汀酮-酯物，来减少瑞舒伐他汀中间体的非对映异构体的含量，从而提高瑞舒伐他汀中间体的手性纯度。但是从该反应中去除未反应的起始原料存在很大困难。

现有的方法制备的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯均为油状物，无法通过重结晶的方法提纯。

发明内容

有鉴于此，本发明提供瑞舒伐他汀甲酯即(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的新晶型及其制备方法。该方法能够获得对映异构杂质小于0.50%，非对映异构杂质小于0.30%的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸甲酯的晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为9.3280、17.4066、17.9806、19.5084、20.2123、21.6525、24.3325、24.6927和26.3293。

应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰的相对强度可根据测试中样品的方位而变化，因此包括于本发明中的XRD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。