[发明专利]99mTc标记半乳糖化RGD肿瘤诊断药物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于肿瘤诊断的放射性药物，特别涉及用于intergrin α _vβ₃受体阳性肿瘤诊断的一种RGD多肽放射性药物及其制备方法。 

背景技术

据世界卫生组织（WHO）统计，全世界恶性肿瘤每年发病1100多万人，病死800多万人。恶性肿瘤发病率在我国也呈明显上升趋势，据国家卫生资料统计，近两年来我国城市居民恶性肿瘤占死亡原因的第1位，每年新增患者约220万人。 

近年来恶性肿瘤的治疗手段在不断发展，不仅传统的化疗和放疗技术更加规范化和科学化，新的治疗方法，如：分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等，正在逐步应用于临床。与之相适应，要求恶性肿瘤诊断技术不仅要能够进行准确的诊断，更迫切需要进一步反映恶性肿瘤的生物学行为和病理特点，为治疗方案的科学化决策提供确切的依据。恶性肿瘤的转移潜力直接关系到患者的预后，同时对于临床医师选择治疗方案具有至关重要的意义。但目前临床上还缺乏准确判定恶性肿瘤转移能力的检测方法，而主要依靠经验判断。 

新生血管和淋巴管的形成在肿瘤发生、发展和转移中发挥着重要的作用，肿瘤新生血管形成促进肿瘤生长和转移，淋巴道形成与肿瘤转移直接相关。整合素（integrin）是一组跨膜糖蛋白，由一个α亚单位和β亚单位通过非共价键组成的异二聚体，也是细胞外基质蛋白的受体，与细胞外基质蛋白（如纤维结合蛋白、玻璃结合蛋白、层粘蛋白和胶原等) 的受体识别序列RGD( 精氨酸- 甘氨酸- 天冬氨酸) 特异结合。整合素调控新生血管和淋巴道的形成。诸多研究表明，整合素调控金属基质蛋白酶等蛋白水解酶，直接参与细胞外基质的降解，促使肿瘤转移；整合素的丰富表达是促使肿瘤细胞和血管内皮细胞迁移和侵袭的重要分子，它直接介导肿瘤细胞与基质蛋白的粘附和结合；参与调控胞内细胞骨架构成，细胞增殖。 

α_vβ₃是目前研究最多的整合素分子，在骨肉瘤、成神经细胞瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤及浸润性黑色素瘤等多种实体肿瘤细胞表面和肿瘤新生血管均有丰富的表达，在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常组织表达缺乏或几乎不表达。α_vβ₃受体介导肿瘤细胞粘附和移行, 在肿瘤新生血管生成和淋巴道转移发挥重要作用。α_vβ₃的表达水平与恶性肿瘤的浸润转移能力等恶性表型有关, 也可以作为评价某些恶性肿瘤预后的的指标。 

放射性核素标记的RGD序列配体已经被用于肿瘤的放射性核素显像研究，用于检测转移潜力较高的integrin α_vβ₃表达阳性的肿瘤。已有的研究结果认为：RGD多肽二聚体显像剂与恶性肿瘤表面integrin α _vβ₃的亲和力更好，要优于RGD多肽四聚体。但目前已有的RGD多肽二聚体显像剂在非靶器官，特别是肠道等器官的摄取较多，腹部本底较高，干扰了腹部肿瘤的成像效果，有必要发明新型的RGD多肽二聚体显像剂，通过改变配体的结构，进一步降低显像剂在肠等非靶器官的摄取，从而降低放射性本底，提高肿瘤显像的图像质量。 

发明内容

为克服已有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种非靶器官摄取更为理想的放射性核素标记RGD多肽肿瘤诊断药物。 

为达到上述目的，本发明的主要技术方案如下：将HYNIC-OSu与半乳糖化的RGD肽二聚体Galacto-RGD₂相连接，制备得到配体HYNIC-Galacto-RGD₂。利用配体中HYNIC的螯合作用，实现^99mTc标记，制成RGD多肽二聚体显像药物^99mTc-Galacto-RGD₂。在配体结构中引入两个半乳糖连接链，减少了药物在肠道中的摄取，从而降低了放射性本底，提高了肿瘤显像的图像质量。 

附图说明

图1 标记前体化合物HYNIC-Galacto-RGD2的合成路线示意图； 

图2 ^99mTc标记的诊断药物^99mTc-Galacto-RGD₂的合成路线示意图； 

图3 ^99mTc-Galacto-RGD₂的放射性HPLC图谱；