[发明专利]一种醋酸可的松的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域甾体化合物的一种制备方法，特别涉及一种醋酸可的松的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

醋酸可的松（Cortisone Acetate）又称醋酸皮质酮（Adreson）,化学名称为4-孕甾烯-17α，21-二醇-3,11,20-三酮21-醋酸酯，是甾体激素类原料药中市场需求量最大的品种之一，也是制备其他高附加值甾体药物的重要中间体。目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载。其结构式为：

                                                 

醋酸可的松是中效肾上腺皮质激素类药物，作用于糖代谢，对电解质代谢有一定影响，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，用于严重的支气管哮喘、严重皮肤炎等过敏性疾病，活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病。醋酸可的松的合成方法通常包括化学合成法和半合成法两种，化学合成法因工艺路线过长，反应类型复杂，总收率较低，没有工业生产价值。目前规模生产中几乎都采用含甾体母核的生物质做原料的半合成法。由16α,17α-环氧黄体酮先在C11位黑根霉氧化上α-OH（11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮）后，经用铬酸酐氧化C11上α-OH为酮基，再上溴脱溴、上碘置换得到醋酸可的松，此反应路线中21位官能团改造过程：首先是羰基α-H的卤代反应，然后进行置换反应得到目标产物醋酸可的松，目前国内通常采用价格昂贵的碘做辅料，大大增加了生产成本，同时由于11位羰基的存在，导致在上碘过程中选择性较差，副反应多，质量和收率均存在不足，因此通过反应特征和官能团的特性开发一种高效低能耗的新工艺是非常有意义的。

发明内容

本发明为提供一种新的一种醋酸可的松的制备方法。

本发明所提供的一种醋酸可的松的制备方法，以11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮为原料，包括以下步骤：

（a）上溴反应：

将11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮加入溴氢酸中，于5~10℃搅拌反应5小时以上，反应完毕，加水水析，过滤，用水洗至中性，干燥，得11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮；

 (b)脱溴反应：

将11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮加入乙醇中升温至40-45℃搅拌溶解，然后依次加入冰乙酸、活性雷尼镍并通氢气，保温反应3小时，过滤，减压浓缩回收溶剂，过滤水洗至中性，干燥，得11α,17α-二羟基黄体酮；

（c）  溴化反应：

将11α,17α-二羟基黄体酮加入氯仿中，再加入盐酸-乙醇混合溶液搅拌溶解，于20~25℃滴加溴液，加毕，继续搅拌1一个小时，水析，过滤，水洗至中性，干燥得11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮；

（d）置换反应：

将11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮加入到醋酸钾-偶极非质子溶剂中，于35-40℃反应30分钟，减压回收偶极非质子溶剂，过滤，水洗至中性，干燥，得到11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮；

（e）氧化反应：

将11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮加入到冰乙酸中，搅拌均匀，再加入氯化锰水溶液，5-10℃开始滴加铬酸酐水溶液，加完后保温反应4小时以上，水析，过滤，水洗至中性，得到醋酸可的松。