[发明专利]无水右兰索拉唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药物组合物领域，涉及可用在药物组合物中的无水右兰索拉唑的制备方法。

背景技术

右兰索拉唑(dexlansoprazole)化学名为(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其结构如式(I)所示：

右兰索拉唑控释胶囊由武田制药北美公司生产，2009年获得美国FDA的上市批准。右兰索拉唑控释胶囊是首个设计提供分2次释药的双重控释(DDR)的质子泵抑制剂，通过关闭胃内许多酸泵来减少胃酸的产生，一日1次用于治疗非糜烂性胃食管返流病(GERD)患者引起的胃灼热、糜烂性食管炎和维持治疗糜烂性食管。

专利CN1150186C公开了一种右兰索拉唑的无水结晶和水合物结晶。

专利CN1280287C、CN1254473C公开了右兰索拉唑的无水结晶的制备方法。该方法是将右兰索拉唑溶解在乙酸乙酯中，浓缩后加不良溶剂庚烷析晶得到无水右兰索拉唑，熔点131～135℃。得到的无水右兰索拉唑熔点越高稳定性越好。

专利申请WO04/035052、WO09/117489、CN102108076、WO09/087672、WO10/104314公开了制备无定形右旋兰索拉唑的方法。

专利申请WO11/004387公开了一种制备无水以及无定形右旋兰索拉唑的方法。其无水右兰索拉唑的制备是由右兰索拉唑倍半水合物通过溶剂共沸或减压

专利申请US2011028728公开了一种制备无水右兰索拉唑的方法。该方法是通过将右兰索拉唑溶于醇类溶剂，然后降温析出后，再加入不良溶剂析晶。

专利申请WO11/121548公开了一种制备无水右兰索拉唑的方法。该方法通过右兰索拉唑盐中和得到右兰索拉唑后，溶于二氯甲烷或甲醇，再加入不良溶剂析晶。

由上可以看出，上述专利申请公开无水右兰索拉唑的制备方法大都通过溶于某良溶剂，除水后再加入不良溶剂析晶得到。这些方法有一些不足之处，比如得到的无水兰索拉唑熔点不高从而导致稳定性差，操作繁琐，或者产率低下。本发明公开了一种易生产放大、高效、经济环保的制备无水右兰索拉唑的方法，该方法得到的右兰索拉唑熔点高、稳定性好。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对现有制备无水右兰索拉唑方法所存在的不足，而提供一种新的制备无水右兰索拉唑的方法。本方法操作简便，易生产放大，收率高，产品稳定。

本发明的目的之一在于提供一种制备无水右兰索拉唑的方法，该方法包括以下步骤：

(a)将右兰索拉唑水合物悬浮于甲基叔丁基醚；

(b)回流分水，析出固体后冷却搅拌；

(c)固体经过分离、洗涤；

(d)干燥得到无水右兰索拉唑。

其中，

步骤(a)中，所述右兰索拉唑水合物含水量范围为0.5％～7.0％。

所述右兰索拉唑水合物包括右兰索拉唑倍半水合物、右兰索拉唑半水合物以及其他水合物形式。

步骤(a)中，将右兰索拉唑水合物悬浮于甲基叔丁基醚，形成澄清液或是悬浊液。

步骤(b)中，所述回流分水为常压回流分水或者减压回流分水。

步骤(b)中，所述冷却搅拌的温度为-20℃～40℃，优选-10℃～25℃。

步骤(c)中，所述分离为过滤分离或者离心分离。

步骤(c)中，所述洗涤是用甲基叔丁基醚洗涤残余在固体上的母液，可以得到质量更高的产品。

步骤(d)中，所述干燥选自真空干燥、加热干燥、穿流干燥或者风干，干燥温度20℃～60℃，干燥时间1～30小时。优选真空干燥，真空值为0～10个毫米汞柱。

得到的无水右兰索拉唑熔点大于140℃，晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

本发明的目的之二在于提供另一种制备无水右兰索拉唑的方法，该方法包括以下步骤：

(a)将右兰索拉唑水合物悬浮于悬浮于单一或混合溶剂；

(b)析出固体，冷却搅拌；

(c)固体经过分离、洗涤；

(d)干燥得到无水右兰索拉唑。

其中，

步骤(a)中，所述右兰索拉唑水合物含水量范围为0.5％～3.5％。

步骤(a)中，所述右兰索拉唑水合物包括右兰索拉唑半水合物以及其他水合物形式。

步骤(a)中，所述单一或混合溶剂包括醚类溶剂，例如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚或其混合物，优选甲基叔丁基醚或二异丙醚。