[发明专利]一种表雌三醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及两种表雌三醇的合成方法。 

背景技术

表雌三醇(16-epiestriol)，化学名称为3, 16β, 17β-三羟基-1, 3, 5[10]-雌三烯，其结构式如下: 

表雌三醇是1955年，由Marrian等从孕妇的尿液中分离出来的，它是自Doisy等人发现了雌酚酮，以及1930年Marrian和Doisy等，从孕妇的尿液中分离出了雌三醇后，分离出的又一雌激素类化合物。

肿瘤细胞既可保留与正常细胞相同的受体，也可发生某些受体的过度表达。利用16α-¹⁸F雌三醇（¹⁸F-FES）与肿瘤细胞高特异性雌激素受体相结合的原理，可显示受体的分布密度与亲和力，从而可用来诊断和评价与雌激素受体有关的肿瘤病变。16α-¹⁸F雌三醇是一种有效的正电子发射断层显像（Positron Emission Computed Tomography, PET）药物，其在乳腺癌的诊断、分期、疗效检测以及指导治疗等方面发挥着重要作用，而表雌三醇是制备16α-¹⁸F雌三醇的重要中间体。 

表雌三醇是由Huffman在1944年首次合成的，以雌酚酮为起始原料，经过五步反应：雌酚酮与苯甲酰氯反应得到了3-苯甲酰基雌酚酮酯；3-苯甲酰雌酚酮酯与亚硝酸异戊酯反应形成16-肟结构的化合物；之后再进行3位酯基的水解；最后一步通过还原便形成了表雌三醇。 

1957年，Biggerstaff也完成了表雌三醇的合成工作，该合成路线是以Δ¹⁶-脱氢雌二醇二乙酯为起始原料，用四醋酸铅将其氧化形成3, 16β-乙酰雌二醇-17-酮，之后再用四氢锂铝将其还原制得表雌三醇。 

1981年，Numazawa完成了表雌三醇的制备，该路线同样是以雌酚酮为原料，首先与溴化铜反应生成2, 4, 16α-三溴代雌酚酮；溴代产物在氢氧化钾水溶液和吡啶的混合溶液中进行重排反应生成17β-羟基-雌三烯-16-酮；最后在氯化钯的催化下被硼氢化钠还原脱溴生成表雌三醇。 

以上三种方法相对来讲收率较低，操作复杂，因此在其合成路线并不实用。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供了一种环保成本小、工艺简单、操作方便且得率高的表雌三醇的合成方法。 

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种表雌三醇的合成方法，其特点是，其步骤如下： 

（1）在干燥的N, N-二甲基甲酰胺中，咪唑作为缚酸剂，雌三醇和叔丁基二甲基氯硅烷反应1~2个小时后，得到16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；反应温度为-40~-20℃；咪唑与雌三醇的摩尔比为2.4~2.5: 1；叔丁基二甲基氯硅与雌三醇的摩尔比为2.2~2.3: 1；

（2）16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇与醋酐、吡啶，经过乙酰化反应得到3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；反应温度为10～25℃；16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇、醋酐和吡啶的摩尔比为1: 8~10: 12~20；

（3）3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇在混合溶液四氢呋喃-冰醋酸-水的混合体系下，搅拌反应得到了3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇；混合溶剂四氢呋喃-冰醋酸-水的体积比为1: 3~3.5: 1~1.5；反应温度为10-25℃，反应时间为16~24个小时；

（4）在冰醋酸催化条件下，3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮被PDC氧化生成了3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮；反应温度为10～25℃，反应温度为1~2个小时；PDC与3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇的摩尔比为1.2~1.3: 1；分子筛与3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇的质量比为1.5~2.4: 1；