[发明专利]米格列奈钙的制备方法

权利要求书

1.一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于，

第一步：将D-苯丙氨酸(式I)溶解于HX溶液中，加入亚硝酸钠，制备式II化合物；

式I          式II

式中，X为卤素；

第二步：向第一步产物式II化合物中加入醇类溶剂，再加入氯化亚砜，回流，制备式III化合物，其中醇类溶剂选自甲醇或乙醇；

式II            式III

式中，R选自CH₃-或CH₃CH₂-；

式II化合物与氯化亚砜的摩尔比为1∶(1～2)；

第三步：式IV化合物与式V化合物在有机碱存在下，制备式VI化合物，有机碱选自叔胺，如三乙胺，二异丙基乙胺，三甲胺，吡啶等，溶剂选自非质子溶剂，如甲苯，卤代烷，醚类溶剂；

式IV            式V               式VI

式中，Y选自-0H，或-X，X代表卤素；R1选自CH₃-或CH₃CH₂-；

式IV化合物、顺全氢异吲哚、有机碱投料的摩尔比为1∶1∶(1～2)；

第四步：在碱的作用下，第三步产物式VI化合物与第二步产物式III化合物作用，制备式VII化合物；

式III        式VI           式VII

所用的碱包括碱金属或碱土金属的氢化物，溶剂为非质子极性溶剂，选自二甲基哑砜，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；

第五步：式VII化合物经过Krapcho反应去烷氧羰基化后制备式VIII化合物；

式VII          式VIII

反应温度为140℃-回流温度，反应的添加的盐选自氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化镁和氯化钙；

第六步：在碱存在下，溶解式VIII化合物，再加入氯化钙溶液制备米格列奈钙；

式VIII                米格列奈钙

碱选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。

2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步反应的HX选自HCl或HBr。

3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步反应的D-苯丙氨酸(式I)、HX、亚硝酸钠投料的摩尔比为1∶(2～3)∶(1.0～1.2)。

4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步反应的投料步骤为：将D-苯丙氨酸(式I)溶解于HX水溶液中，将温度调至-10℃～5℃范围，再加入亚硝酸钠水溶液。

5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步反应式IV化合物选自丙二酸单甲酯或丙二酸单乙酯。

6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步反应式IV化合物选自丙二酸单乙酯酰氯。

7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第四步反应投料顺序为：将酰胺产物和碱先反应，再加入(R)-2-卤代苯丙酸酯。此步反应完成后一般不纯化处理直接进行一下步反应。

8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第四步反应将酰胺产物和碱先反应，再加入(R)-2-卤代苯丙酸酯。此步反应完成后一般不纯化处理直接进行一下步反应。酰胺产物(式VI)、(R)-2-卤代苯丙酸酯(式III)、碱的投料摩尔比为：1∶1∶(1～1.5)。