[发明专利]米格列奈钙的制备方法

说明书

技术领域  本发明涉及一种治疗II型糖尿病用药米格列奈钙的制备方法。

背景技术

米格列奈钙，中文化学名：(+)-双[(2S)-2-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸]钙。本品可以单独用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的II型糖尿病病人。米格列奈是继瑞格列奈、那格列奈后第三个列奈类降糖药物，是苯丙氨酸的衍生物。

该化合物首先由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。

根据以往文献和专利报道的方法，米格列奈的制备方法有以下几种合成方法，所有的方法都用到一个比较贵的中间体顺全氢异吲哚。

食品与药品期刊，2009，11(11)，21-23，公开了《一种米格列奈钙的工艺改进》，该方法以苯甲醛为原料，通过丁二酸二乙酯或甲酯与苯甲醛经Stobbe缩合、水解、还原、拆分，脱水成酸酐，与顺式全氢化异吲哚缩合后、成盐等得到米格列奈钙；该方法存在着加氢还原需要高压反应特殊设备；手性拆分收率低；与昂贵物料顺全氢异吲哚反应步骤，存在副产物多，有效利用率低的问题，这不仅增加原材料的损耗，而且也大大增加了反应后纯化得到目标产物的难度。

文献：Tetrahedron Letters，1987，28(17)，1905-1908；Tetrahedron Letters，1989，30(6)，735-738公开了一种用手性铑催化剂不对称还原的方法法；由于铑催化剂价格昂贵，且无法反复套用，存在着成本高的问题，同时还有一个缺点，手性还原产物专一性不是特别强，往往还有对映异构体存在，导致反应收率不高。

中国专利CN1680321公开了一种采用手性氨基酸为起始物料的制备方法；该方法避免了拆分收率低或手性还原的问题。但昂贵物料顺全氢异吲哚反应步骤，存在副产物多，

有效利用率低的问题

发明内容

本发明的目的是提供一条简单易操作，能有效降低生产成本的米格列奈钙的合成方法。

本发明的技术方案是

一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于，

第一步：将D-苯丙氨酸(式I)溶解于HX溶液中(X为卤素)，加入亚硝酸钠，制备(R)-2-卤代苯丙酸(式II)。

式I              式II

本步骤优选的技术方案是：HX选自HCl或HBr。

本步骤优选的技术方案是：D-苯丙氨酸(式I)、HX、亚硝酸钠投料的摩尔比为1∶(2～3)∶(1.0～1.2)。

本步骤优选的技术方案是：将D-苯丙氨酸(式I)溶解于HX水溶液中，将温度调至-10℃～5℃范围，再加入亚硝酸钠水溶液。

第二步：向第一步产物(R)-2-卤代苯丙酸(式II)中加入醇类溶剂，再加入氯化亚砜，回流，制备(R)-2-卤代苯丙酸酯(式III)，其中醇类溶剂选自甲醇或乙醇。

式II             式III

式中，R选自CH₃-或CH₃CH₂-。

本步骤优选的技术方案是：(R)-2-卤代苯丙酸(式II)与氯化亚砜的摩尔比为1∶(1～2)。

第三步：式IV化合物与顺全氢异吲哚(式V)在有机碱存在下，制备酰胺产物(式VI)。

式IV              式V            式VI

其中，Y选自-OH，或-X，X代表卤素；R1选自CH₃-或CH₃CH₂-。

本步骤优选的技术方案是：式IV化合物选自丙二酸单甲酯或丙二酸单乙酯。

本步骤优选的技术方案是：式IV化合物选自丙二酸单乙酯酰氯。

本步骤优选的技术方案是：有机碱选自叔胺，如三乙胺，二异丙基乙胺，三甲胺，吡啶等。溶剂优选非质子溶剂，如甲苯，卤代烷，醚类溶剂。

本步骤优选的技术方案是：式IV化合物、顺全氢异吲哚、有机碱投料的摩尔比为1∶1∶(1～2)。

第四步：在碱的作用下，第三步产物(式VI)与第二步产物(式III)作用，制备式VII化合物。

式III            式VI               式VII