[发明专利]肿瘤信号响应的主动治疗纳米光动力药物载体及制法

说明书

技术领域

本发明涉及过氧草酸酯，染料和光动力药物的负载载体，总体而言，是涉及高分子纳米微球和多种药物组合物及制备和用途。

发明背景

光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是利用药物的光动力效应进行疾病治疗的一种新技术，它采用特定波长的激光激发光敏剂（光动力药物），激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单线态氧，单线态氧一方面能造成癌瘤中的微血管急性损伤,引起血管阻塞造成局部缺血；另一方面能直接导致肿瘤细胞死亡，从而达到局部治疗肿瘤的目的。而且，只有将外源光聚焦在肿瘤部位，才能使光动力药物对肿瘤细胞产生毒杀作用；对于没有被光照到的部位，如正常的组织和细胞，则不产生毒害作用。因此，光动力治疗的毒副作用很小，并且它不会损害人体造血系统和免疫系统的功能。尽管光动力治疗在肿瘤的治疗中有很多优势，但取得广泛的应用是还面临很多的问题：（1）大部分的光动力药物都是疏水性的，需要用一定的有机溶剂溶解后才能使用，因此很难直接注射到患者的体内；（2）光动力药物在体内的代谢较快，因此很难在病灶部位快速、有效的聚集；并且光动力药物在皮肤、肾脏、脾、肝脏等部位的富集容易导致患者出现较强的光过敏反应；（3）外源激光的波长较短（一般小于700纳米），难于深入照射到患者身体内部和深层肿瘤的病灶内部。因此，光动力治疗的方法一般只能治疗浅层的肿瘤，如：皮肤癌，或者光纤能够直接介入的部位，限制了光动力治疗技术的临床应用。

近年来，科学家们将光动力治疗手段和纳米药物载体结合，制备了负载了光动力药物的纳米药物载体。与传统的光动力药物治疗体系相比，纳米光动力药物载体能将脂溶性的光动力药物负载在载体内，并能有效的提高药物在肿瘤部位的浓度，提高了光动力治疗的效果。然而，光动力药物要发挥作用，依然离不开外源激发光源。常规所采用的激发光的波长范围在600nm到700nm之间，这种光源所产生的激光对组织的穿透能力小于10mm，因此还是无法解决光动力药物无法治疗深层肿瘤的问题。此外，进行光动力治疗前，还必须对肿瘤的位置进行精确的定位，才能使激发光尽可能在只照射肿瘤组织，因此需要采用光学手段或者外加磁场的方式精确定位肿瘤位置，这对实际操作带来不少的难题。

活性氧(reactive oxygen species ROS)是生物体内广泛存在的物质，通过参与信号途径来促进细胞表达多种参与生理、病理过程所需要的分子。过氧化氢是一种非常重要的活性氧，对肿瘤细胞的生长发挥作用。有研究报道黑色素瘤、乳腺癌及胰腺癌等肿瘤细胞能自发生成大量的过氧化氢，而体内的组织如果长时间的暴露在富含过氧化氢的环境中，会导致组织机能的衰退，最终发展为癌变。因此，过氧化氢是一种非常重要的肿瘤信号分子。

近年来，关于细胞和组织内的过氧化氢的检测已有很多的研究，主要采用荧光技术，通过检测荧光强度就可以了解过氧化氢在各个组织中的分布和相应的浓度，从而有助于我们理解过氧化氢在生理和病理条件下对机体的作用。稠环类硼化合物是一种过氧化氢检测试剂，但是，这些含硼的稠环类化合物和过氧化氢反应后，只产生一定的荧光，并不具有抗肿瘤效应。而且，它们对肿瘤组织没有特定的富集作用，对过氧化氢也没有专一的显影功能，易受背景的干扰。

综上所述，尽管在肿瘤信号分子过氧化氢的检测和光动力药物治疗过程中取得了一定的研究成果，但都存在一些问题，而且至今没有一种能够将过氧化氢快速检测与光动力治疗结合的技术。

发明内容

本发明的目的是提供可用于注射，静脉滴注或者口服的载有对肿瘤信号响应并主动激发光动力治疗的药物载体及制备方法。

本发明的技术方案如下：一种肿瘤信号响应的主动治疗光动力药物纳米载体，其特征是：能对体内肿瘤信号过氧化氢产生响应，启动光动力治疗药物的载体，其粒径在50-300nm范围内；所述药物纳米载体是包括两亲性的高分子嵌段共聚物和过氧草酸酯制备而成，所述的对体内肿瘤信号响应是基于过氧化氢和过氧草酸酯类的化学反应，激发特征染料产生化学发光的过程；所述的光动力治疗药物是在光激发下产生毒性活性自由基的抗肿瘤药物，如原卟啉，血卟啉，竹红素类，酞氰类。

过氧草酸酯类是具备过氧草酰结构的小分子（如二苯基草酸酯，1，3，5三氯二苯基草酸酯，2,4-二硝基二苯基草酸酯）低聚物或高聚物酯类。

所述特征染料是能够将化学能转变为光能的包括红荧烯，二苯基蒽，罗丹明等的染料。