[发明专利]一种抗肿瘤2-氨基烟腈及其应用、制备方法

说明书

一、技术领域

本发明提供了一类新型2-氨基烟腈抗肿瘤药物、含有该化合物的药物组合物及其作为抗肿瘤剂的用途，属于医药技术领域。

二、背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。胃癌是我国最常见的一种恶性肿瘤，其死亡率占各种恶性肿瘤的首位。肝癌是我国第二位癌症“杀手”，在部分肝癌高发区已跃居第一位，占全世界肝癌死亡人数的45%。目前现有癌症患者死亡率逾30% ，已成为我国居民死亡的第二大因素。胰腺癌是目前死亡率最高的癌症之一。

药物治疗已成为对恶性肿瘤有效而又普遍使用的一种治疗方法。2010年全球抗肿瘤药物的销售额约为600亿美元。

临床上应用的抗肿瘤药物种类繁多，其中化疗药物主要有烷化剂铂络合物抗肿瘤药物、蒽环类抗瘤药物、破坏DNA的抗生素等。此外，天然抗肿瘤药物的研究也占有相当大的比例，如目前临床上常用一些药物有喜树碱、长春新碱、紫杉醇等。

然而，现有的肿瘤药物存在着选择性较差、毒副作用、耐药性等问题。寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍是科学家面临的重要课题。本发明提供了一种新型的具有抗肿瘤活性的2-氨基烟腈的结构，具有重要的开发应用前景。

三、发明内容

本发明的目的在于提供了2-氨基烟腈类新型抗肿瘤药物结构，该化合物对胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌细胞具有明显的抑制作用。

本发明的药物结构通式如下：

上式中，取代基R₁和R₂为H或OMe。其中一个优选的化合物为a (编号为W11）：取代基R₁和R₂均为OMe；另一个优选的化合物为b （编号为W12）：取代基R₁和R₂分别为H和OMe。

本发明术语“药物可接受的盐、衍生物、前药”是指任何药物可接受的盐、脂、溶剂化合物、水合物或任何当给予受者时能够（直接或间接）提供本文所述化合物的其它化合物。然而，可以理解，非药物可接受的盐也落入本发明的范围，因为其可用于制备药物可接受的盐。盐、前药和衍生物的制备可通过本领域已知的方法进行。

例如，本文所提供的化合物的药物可接受的盐通过常规化学方法与含有碱性和酸性基团的母体化合物合成。通常，这样的盐通过例如将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二者混和物中反应而制备。通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加成盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加盐的实例包括无机盐例如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐，以及有机碱盐例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺和碱性氨基酸盐。

本发明的化合物和组合物可与其它药物一起使用以提供联合疗法。其它药物可形成统一组合物的一部分或作为单独的组合物提供，用于同时或不同时给药。

本发明的化合物的抗肿瘤活性包括白血病、肺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫颈癌、胃癌、肝癌、肉瘤和黑色素瘤。

本发明所涉及的合成2-氨基烟腈的方法是：利用芳香醛 （香草醛或丁香醛）、苯乙酮、丙二睛和乙酸铵为原料经一锅四组分反应便可得到目标化合物2-氨基烟腈，该反应具有简单，高效率，高选择性和高原子经济性的优点，反应方程式用如下通式表示：

合成方法具体包括以下步骤：

将香草醛或丁香醛 (2 mmol)，与苯乙酮 (2 mmol)，丙二腈 (2 mmol) 溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵 (4 mmol)，微波（300 W）辅助加热120℃反应20 min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得目标产物， 2-氨基烟腈。

上述药物可加入一种或多种药物载体或赋形剂，制备成片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、纳米制剂或乳剂。通过体外药效学试验证明该类药物对胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等细胞有明显的抑制作用，具有良好的抗癌活性。

有益效果：

1、合成了两种具有潜在抗肿瘤活性的2-氨基烟腈类化合物；

2、采用微波辅助一锅四组分反应的方法，该反应具有反应迅速，简单，高效率，高选择性和高原子经济性的优点，该反应在20 min内即可高效完成；