[发明专利]一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种钠盐的制备方法，具体涉及一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法。

背景技术

D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐最早收载于美国药典27版，是一种治疗关节炎的药物。关节炎已成为世界头号致残疾病，随着关节炎疼痛的加剧和活动受阻，将导致暂时或永久的失去工作能力。给社会和经济方面带来重大损失，D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐因为活性高，易吸收，是关节软骨和关节液的主要基质，越来越多地广泛应用于治疗关节炎疾病。

现有技术中的D-氨基葡萄糖主要有两类，一类是D-氨基葡萄糖盐酸盐，一类是D-氨基葡萄糖硫酸盐。在关节炎治疗效果方面，D-氨基葡萄糖盐酸盐效果一般，同时有较大的副作用，特别是对高血压，心脑血管，肾病等疾病的患者更是明显。而D-氨基葡萄糖硫酸盐由于其分子更小，人体容易吸收，可以直接到达病灶，故在关节炎治疗效果上更为明显。由于纯的D-氨基葡萄糖硫酸盐非常容易吸湿，从而导致产物不稳定，长期放置，含量变低，且不宜于大规模工业化生产。

现有的普遍常用的制备方法，是将D-氨基葡萄糖盐酸盐的水溶液，经过阴离子交换树脂脱氯，产生的游离D-氨基葡萄糖水溶液和硫酸作用形成D-氨基葡萄糖硫酸盐，经过处理得到纯D-氨基葡萄糖硫酸盐，再添加氯化钠，最终得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐。但上述方法存在工艺繁琐，而且游离的D-氨基葡萄糖非常不稳定，极易产生分解的杂质。成盐后需要升高温度浓缩除水，导致成品颜色变深，造成产品品质下降。

《山东医药》2003年第二十二卷P21-22公开了硫酸氨基葡萄糖的制备方法。具体操作如下：先用无水甲醇与金属钠制备甲醇钠溶液，然后在溶液中加入D-氨基葡萄糖盐酸盐，剧烈搅拌反应完毕，产生的混悬液应快速离心，除去氯化钠，然后在含有氨基葡萄糖的甲醇溶液中慢慢加入发烟硫酸反应，再加入丙酮，经离心得到的沉淀物用丙酮和乙醚洗涤，干燥，得到硫酸氨基葡萄糖。用此种方法能得到D-氨基葡萄糖硫酸盐，操作过程复杂，需非常仔细，而且最后得到产品可能还含有亚硫酸钠等杂质。同时，产品具有高度的吸水性，含量易降低，制成一般的制剂都不稳定。而且其分子中只含有一个D-氨基葡萄糖分子。

 为此，意大利的罗达公司将D-氨基葡萄糖硫酸盐做成复盐的形式，即将D-氨基葡萄糖硫酸盐和氯化钠或氯化钾做成复盐，在正常条件下，复盐不易吸水，最后做成稳定的制剂。但是，其同样在一个D-氨基葡萄糖硫酸复盐中只含有一个分子D-氨基葡萄糖。并且此类络合物并非稳定的化合物，在受热条件下容易分解，产品品质有所下降，产品不符合美国USP药典标准。而且整个过程中使用了大量有毒有害的有机溶剂，使得产品中有这些有毒有害的残留，影响人体的身心健康。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺更为合理，符合清洁生产，生产流程安全可控，成品品质好，纯度高的D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法。

 本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法，其特点是，其步骤如下:

   (1)溶解：取D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于溶剂中；所述的溶剂选自水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，叔戊醇，丙酮，四氢呋喃，二氧六环,二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；

 (2)游离：将步骤(1)所得的溶液，在-40～100℃（优选-20～60℃，再优选-5～40℃，进一步优选5～30℃）下加入含钠碱性物质或在氮气，二氧化碳，惰性气体中的一种或者多种保护气体的保护下加入，保持-40～90℃（优选-20～60℃，再优选-5～40℃，进一步优选5～30℃），加入含钠碱性物质；所述的含钠碱性物质选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，正丁醇钠，叔丁醇钠，叔戊醇钠；

    (3)成盐及络合：将步骤(2)所得的溶液，保持-25～90℃（优选-15～60℃，再优选-5～40℃，进一步优选5～30℃），加入硫酸（对硫酸的浓度没有特别要求，可以为任意浓度）进行成盐，并且同时进行络合反应，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐络合物；

 (4)过滤与结晶：将上述步骤(3)所得的溶液，进行过滤，除去溶液中少量杂质；再对滤液进行干燥或者结晶处理，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐固体；

其中，D-氨基葡萄糖盐酸盐：含钠碱性物质：硫酸的物质的量之比为1：0.9～1.1：0.4～1.0。