[发明专利]一类由水杨醛制备的吡唑啉类衍生物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一类由水杨醛制备的吡唑啉类衍生物及其制备方法。

背景技术

吡唑啉骨架结构具有多样的生物活性，早期被应用于农药领域，可以作为除草剂、杀虫剂和植物生长调节剂等，随后被广泛应用于在生物医药领域，并占有十分重要的地位，其衍生物被报道具有广谱抗菌活性和对于肿瘤的抑制效果。除此之外，此类化合物的代表，现有上市药物可乐定(clonidine)为中枢降压药，能够通过抑制血管运动中枢，使外周交感神经功能降低从而达到降压的目的。以此类结构为核心进行合理的分子设计和修饰，并衍生出一系列新型骨架结构，十分有益于寻找高效用、低毒性、高选择性的药物前体。

在此基础上，通过在合理的分子设计时借由水杨醛引入辅助基团羟基，形成的酚的结构，此结构在医药中间体中常具有抗菌活性，同时，增大了其成盐的可能性，随pH的变化，溶解性和极性也有着较大的变化，为小分子在体内的传输有所裨益，有利于分子到达靶标位置。成盐性的增加也增大了其成为潜在药物的可能性。

基于以上研究我们合成了一系列由水杨醛制备的吡唑啉类衍生物，此类化合物为开展合理的分子设计和从天然生物活性物质中筛选新型活性分子的工作提供了潜在的骨架结构，引入羟基的设计，对于化学小分子到药物前体的转化有着重要的理论价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的由水杨醛制备的吡唑啉类衍生物及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一类由水杨醛制备的吡唑啉类衍生物，其特征是它有如下通式：

结构式中R₁为如下基团之一：

-F，-Cl，-Br，-CH₃，-OCH₃；

R₂为如下基团之一：

-H，-Cl，-Br.

一种制备上述由水杨醛制备的吡唑啉类衍生物的方法，它包括如下步骤：

步骤1.将取代基苯乙酮，取代基水杨醛溶于有机溶剂中，在冰浴条件下，磁搅拌使混合均匀，缓慢滴入NaOH溶液，冰浴反应0.5h，常温反应5h(TLC检测反应进行程度)，反应结束后，调节pH至酸性，产物以固体形态析出，抽滤，并以少量冷乙醇洗涤固体，干燥，重结晶；

步骤2.将步骤1中所得产物与苯肼，以有机溶剂加热溶解，加热搅拌反应2h(TLC检测)。反应结束后，冷却，产物以固体形态析出，抽滤并以冷乙醇洗涤，重结晶得到目标化合物。

步骤1中所述的取代苯乙酮与取代基水杨醛的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的有机溶剂为乙醇，所述的磁搅拌时间为10min，所述的冰浴温度为零下5℃至0℃，最优温度为0℃，所述调至酸性的pH值为5.0-6.5，最优pH值为6.0，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶；

步骤2中所述的第一步产物与苯肼的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的有机溶剂为异丙醇或乙醇，所述的反应温度为75-85℃，最优反应温度为80℃，所述的冷却温度为5℃以下，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶。

本发明的优点是：本发明所述的衍生物具有许多药物常见的吡唑啉骨架结构，这一结构作为支持基团或药效基团都具有十分重要的地位并被广泛应用；在此基础上，通过在合理的分子设计时借由水杨醛引入辅助基团羟基，形成的酚是医药中间体中常见的具有抗菌活性的结构，同时因其成盐的可能性大大增加，为小分子在体内的传输有所裨益，有利于分子到达靶标位置。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一：2-(3-(4-氟苯基)-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯酚(化合物1)的制备