[发明专利]一种多烯磷脂酰胆碱注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言涉及一种稳定的多烯磷脂酰胆碱注射液及其制备方法。

背景技术

多烯磷脂酰胆碱是从大豆磷脂中提取出来的一种高纯度磷脂酰胆碱，含有大量的不饱和脂肪酸，主要为亚油酸(约占70％)、亚麻酸和油酸，由于富含多种不饱和脂肪酸，故称为多烯磷脂酰胆碱。多烯磷脂酰胆碱为人体内不能合成的“必需”磷脂，是一种肝细胞膜保护剂，能治疗多种急慢性肝脏疾病。各种肝病均存在肝细胞膜与细胞线粒体超微结构损伤并伴磷脂丢失以及细胞呼吸与能量合成不足，采取补充外源性磷脂，将不饱和磷脂引入肝细胞膜结构内，替代内源性饱和磷脂，可使膜流动性与跨膜转运系统活性增强，受损的膜结构因之得以恢复。多烯磷脂酰胆碱为目前疗效较为肯定的保肝药物。目前，该药物有胶囊剂和注射液两种剂型。

多烯磷脂酰胆碱注射液为磷脂类药物，和其他磷脂一样，具有热不稳定的特点，高温灭菌过程以及长期存储过程中都会发生不同程度的磷脂水解，由此引起三大问题：1)主药多烯磷脂酰胆碱的含量下降；2)毒性物质溶血磷脂酰胆碱的生成；3)磷脂的水解导致产品pH值下降。

实际上，磷脂水解生成溶血磷脂酰胆碱和游离脂肪酸是导致产品pH值下降的主要原因，因此，控制磷脂水解是控制产品pH降低的根本手段。然而，磷脂在高温或长期存储过程中水解的控制是磷脂类药物研发中广泛存在的难题。

为提高多烯磷脂酰胆碱的稳定性，将注射液剂型改为冻干粉针剂型是一种被普遍认为有效的手段。已有众多研究者进行了尝试，例如以下中国专利或专利申请：CN201010264516.9、CN200510030631.9、CN200610009780.1、CN200510094998.7、CN200510021089.0、CN200510057457.7、CN200510037429.9、CN200610003436.1、CN200510021636.5等。然而，与注射液剂型相比，冻干制剂的生产周期更长、生产成本明显增高，且需要额外加入冻干保护剂；另外，冻干制剂在临床使用前需要用溶媒复溶，操作繁琐，且容易引起药液污染。

因此，开发一种稳定性好的多烯磷脂酰胆碱注射液，对于降低生产成本、简化生产操作、确保临床用药安全均具较高的实用价值。有研究者致力于多烯磷脂酰胆碱注射液的开发，例如中国专利申请CN200510105183.4公开了一种提高多烯磷脂酰胆碱稳定性的大输液，其由处方量的多烯磷脂酰胆碱、营养剂、维生素、助溶剂、抗氧剂、等渗剂、防腐剂、活性炭和注射用水组成；中国专利CN200710050223.9公开了一种澄明度好、稳定性强的多烯磷脂酰胆碱注射液，其由处方量的多烯磷脂酰胆碱、苯甲醇、甘氨胆酸或胆酸或吐温-80、乙醇或丙二醇或甘油、氢氧化钠或碳酸钠、2，6-二叔丁基对甲酚、叔丁基-4-羟基茴香醚和维生素E组成。但上述注射液处方较复杂，带来了诸如成本、安全性和质控等方面的问题，因此仍需研究新的处方来解决多烯磷脂酰胆碱不稳定的技术问题。

发明内容

出乎意料地，申请人发现在多烯磷脂酰胆碱注射液中加入氨基酸或其钠盐或者三羟甲基氨基甲烷时，可显著提高多烯磷脂酰胆碱在高温灭菌和长期储存过程中的稳定性。

本发明的一个方面在于提供一种多烯磷脂酰胆碱注射液，其包含多烯磷脂酰胆碱、增溶剂、防腐剂和稳定剂，其中所述增溶剂选自去氧胆酸、去氧胆酸钠、去氢胆酸、去氢胆酸钠、胆酸或胆酸钠，其中所述稳定剂选自氨基酸或其钠盐或者三羟甲基氨基甲烷。

本发明的增溶剂优选为去氧胆酸或去氧胆酸钠，更优选为去氧胆酸。

本发明的防腐剂优选为苯甲醇。

本发明的氨基酸包括非蛋白质氨基酸和蛋白质氨基酸。优选的，氨基酸为蛋白质氨基酸，包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸中的一种或一种以上。更优选地，本发明的氨基酸为甘氨酸或精氨酸或者它们的混合物。

除上述组分外，本发明的多烯磷脂酰胆碱亦可包括其他药学上可接受的组分。这些组分包括但不限于氯化钠、氢氧化钠、核黄素、核黄素磷酸钠、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素C、维生素C棕榈酸酯、BHA(叔丁基对羟基茴香醚，叔丁基-4-羟基茴香醚，丁基羟基茴香醚)、BHT(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，2，6-二叔丁基对甲酚)、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、EDTA(乙二胺四乙酸)、EDTA二钠和EDTA钙钠。任选地，可加入一种或多种这些组分。