[发明专利]多巴反应性肌张力障碍相关基因突变、其检测方法及其用途

说明书

技术领域

本发明属于分子病理学领域，特别涉及多巴反应性肌张力障碍相关基因突变。

背景技术

在1976年，多巴反应性肌张力障碍（dopa responsive dystonia，DRD）首次被Segawa等报道，被称为伴有明显昼间波动的遗传性进行性肌张力障碍（hereditary progressive dystonia with marked diurnalfluctuation，HPD）或Segawa病（Segawa M，Hosaka A，Miyagawa F，et al.Hereditary progressive dystonia with marked diumalfluctuation．Adv Neuro，1976，14：215-233.）。DRD是一种少见的遗传性运动障碍疾病，常发于儿童或青少年，以肌张力障碍或步态异常为首发症状，发病率约为每百万人0.5－1例（Segawa M,Nomura Y,Nishiyama N.Autosomal dominant guanosine triphosphatecyclohydrolase I deficiency(Segawa disease).Ann Neurol 2003:54(Suppl6):S32–45.）。

大多数DRD呈常染色体显性遗传（autosomal dominan，AD），致病基因为三磷酸鸟苷环化水解酶I基因（guanosine triphosphatecyclohydrolase I，GCH1）；少数呈常染色体隐性遗传（autosomalrecessive，AR），致病基因为酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylabe，TH）基因；个别可呈散发性。

随着分子遗传学研究的发展，已发现70多种位于GCH1基因编码区或内含子外显子结合区的不同突变；其中约52%为错义突变,17%为无义突变，11%为剪切点突变，20%为缺失或插入突变。目前，在AR-DRD家系中已报道的8种TH基因突变（3种纯合子突变，5种复合杂合子突变），主要位于外显子内，仅有1种突变位于内含子内。外显子内的突变中，除第14外显子的1493A→G突变导致TH四聚体区的氨基酸改变外，其余突变均导致TH催化区内不同位点的氨基酸改变,对TH的结构与功能产生不同程度的影响，第11内含子的分支点序列内24T→A突变可引起其他分支点序列的启动，导致TH的Pre-mRNA剪接错误，产生错误的mRNA，从而导致了整个遗传信息的改变。

多巴反应性肌张力障碍（DRD）常染色体隐性遗传家系TH基因的新突变发现，有利于完善DRD患者的分子诊断，也可为研究DRD的发病机理提供重要线索。

因此，本领域仍然需要发现DRD相关的TH基因突变，以及检测DRD相关疾病的方法。

发明内容

本发明人经过不懈的努力，发现了多巴反应性肌张力障碍（DRD）常染色体隐性遗传家系TH基因的新突变，并由此提供了下述发明：

本发明涉及多巴反应性肌张力障碍（DRD）常染色体隐性遗传家系TH基因新的复合杂合错义突变，具体为：c.1004C>T（p.A335V）和c.1451G>A（p.R484H）。

在第一方面，本发明涉及DRD的生物标记物，即突变的TH基因或TH蛋白，所述生物标记物是具有选自如下的突变的TH基因或TH蛋白：

错义突变（c.1004C>T,p.A335V）；

错义突变（c.1451G>A,p.R484H）。

在一个实施方案中，本发明的突变TH基因为具有以下突变的SEQID NO:1：

错义突变c.1004C>T；和/或

错义突变c.1451G>A。

在一个实施方案中，本发明的突变的TH蛋白为具有以下突变的SEQID NO:2：

错义突变p.A335V；和/或

错义突变p.R484H。

在第二方面，本发明涉及一种检测DRD的方法，所述方法包括检测受试者的TH基因或TH蛋白中是否存在突变位点，如果有突变位点，则所述受试者被鉴定为患有DRD或易患DRD，或者其后代会患有DRD或易患DRD，所述突变位点选自如下任一种或其组合：

错义突变（c.1004C>T，p.A335V）；和

错义突变（c.1451G>A,p.R484H）。

在一个实施方案中，TH蛋白为SEQ ID NO:2的序列表示。