[发明专利]一种用于复合给药的组合物

权利要求书

1.一种用于复合给药的组合物，其由有效量的胰岛素、足以维持其释放的生物可降解聚合物和进一步延长胰岛素释放以及降低药物突释且将生物可降解聚合物微球固定在靶部位的纤维蛋白胶组成。

2.根据权利要求1所述用于复合给药的组合物，其中所述胰岛素可为猪胰岛素、牛胰岛素或人胰岛素，优选胰岛素的重量与生物可降解聚合物的重量的比例为1∶1000～20∶80，更优选1∶100～1∶10，并且优选所述生物可降解聚合物选自聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚丙交酯-乙交酯、聚羟基乙酸、聚磷腈、聚氰基丙烯酸酯、聚酰胺中的一种或任意混合物，更优选聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚丙交酯-乙交酯中的一种或任意混合物，最更优选聚乳酸，此外还优选所述生物可降解聚合物的分子量为3000～100000道尔顿，优选5000～10000道尔顿。

3.根据权利要求1所述用于复合给药的组合物，其终所述的胰岛素/生物可降解聚合物微球与纤维蛋白胶的复配比为1毫克：10毫升～10毫克：1毫升，优选为5毫克：1毫升。

4.一种制备权利要求1所述用于复合给药的组合物的方法，其包括下列步骤：

a)将生物可降解聚合物溶解于有机溶剂中，制成有机相，其中优选所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、二氧乙环、丙酮、四氢呋喃中的一种或任意混合物，更优选二氯甲烷并且优选所述生物可降解聚合物选自聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚丙交酯-乙交酯、聚羟基乙酸、聚磷腈、聚氰基丙烯酸酯、聚酰胺中的一种或任意混合物，更优选聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚丙交酯-乙交酯中的一种或任意混合物，最更优选聚乳酸，此外还优选所述生物可降解聚合物的分子量为3000～100000道尔顿，优选5000～10000道尔顿，此外还优选所述生物可降解聚合物与有机溶剂比例为500mg∶1ml～10mg∶1ml，优选100mg∶1ml；

b)将胰岛素溶液加入到有机相中，超声形成初乳，其中优选所述胰岛素可为猪胰岛素、牛胰岛素或人胰岛素，更优选胰岛素的重量与生物可降解聚合物的重量的比例为1∶1000～20∶80，最优选1∶100～1∶10，并且更优选所述超声的功率为80kW～450kW；

c)配制乳化剂水溶液，将初乳倒入所述溶液中，搅拌形成复乳，然后倒入适量乳化剂水溶液，其中优选所述乳化剂水溶液为PVA、PVPk-30、明胶、CMC-Na、低粘度HPMC或HPC水溶液，更优选PVA水溶液，并且优选所述乳化剂水溶液的浓度为5～0.1％，更优选1％，此外还优选所述搅拌为在100～10000rpm，更优选800～2000rpm的速度下搅拌1～5min；

d)置机械搅拌器上搅拌，待有机溶剂挥发完全后，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，置布氏漏斗抽滤，其中优选所述搅拌为在100～1000rpm，更优选300～800rpm的速度下搅拌5～10h；

e)经真空干燥或冷冻干燥即得胰岛素/生物可降解聚合物微球；

g)分别将纤维蛋白原冻干粉溶解于磷酸二氢钾溶液中形成纤维蛋白原混合溶液、将凝血酶冻干粉溶解于氯化钙溶液中并与胰岛素/生物可降解聚合物微球混合形成凝血酶-胰岛素/生物可降解聚合物微球混悬液；

f)将所形成的纤维蛋白原混合溶液和凝血酶-胰岛素/生物可降解聚合物微球混悬液分别装载于双腔推液器的两个注射器中；

g)通过药物输送器将所述纤维蛋白原混合溶液和凝血酶-胰岛素/生物可降解聚合物微球混悬液经同一针头混合并推送出来，形成胰岛素/生物可降解聚合物微球-纤维蛋白胶。

5.根据权利要求4所述的制备用于复合给药的组合物的方法，其中所述步骤g)中所述纤维蛋白原冻干粉优选由经病毒灭活处理的猪源纤维蛋白原冻干粉，并且优选所述纤维蛋白原冻干粉与所述磷酸二氢钾溶液的比例为1mg∶1ml～100mg∶1ml，更优选25mg∶1ml，并且所述磷酸二氢钾溶液的浓度为10～50mM，所述凝血酶冻干粉与所述氯化钙溶液的比例为10IU∶1ml～500IU∶1ml，更优选160IU∶1ml，并且优选所述氯化钙溶液浓度为10～80mM，优选40mM。

6.根据权利要求5所述的制备用于复合给药的组合物的方法，其中所述步骤b)中超声优选是在冰浴下进行的。