[发明专利]一种用于复合给药的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于复合给药的组合物。具体的说，涉及一种含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物，以用于促进糖尿病患者种植体骨结合。

背景技术

人工种植技术是牙列缺损、牙列缺失和颌面部缺损的有效修复手段，目前已作为一种成熟可靠的修复方法广泛应用于临床。糖尿病患者的种植修复往往存在较差的初期骨结合和较高的失败率，病情未得到良好控制的糖尿病患者，易发生种植失败。临床研究和实验研究显示糖尿病引起的骨愈合能力的减弱(尤其是种植术后的第2周)是导致种植体骨结合发生时间上的延迟和质量上的下降的最重要原因之一。糖尿病状态下成骨细胞增殖和分化功能的抑制是糖尿病骨愈合受损并进一步导致种植体初级骨结合差的最重要的分子机制之一。

国外一篇综述对人和动物的数据进行归纳分析，考察了内源性胰岛素、外源性胰岛素、胰岛素的敏感性和胰岛素通路对骨的作用，认为胰岛素是骨代谢因子，可以通过直接和间接作用影响骨形成、保持和促进骨的密度和强度(Am J Physiol Endocrinol Metab，2005)。国内研究报道，胰岛素能促进MG-63细胞的增殖与分化(Cell Biochem Funct，2010)。国外一研究报道，在糖尿病BB wistar大鼠股骨骨折后立刻对骨折断端进行10天的胰岛素局部持续给药治疗，能纠正受损的骨折愈合能力(骨愈合初期细胞的增殖和软骨形成，后期的矿化和骨痂的生物机械指标)(Bone，2005)。国内研究报道，在自发性糖尿病大鼠(GK大鼠)胫骨种植体周局部持续应用胰岛素，发现种植体-骨结合明显高于空白对照组，表明了局部缓释胰岛素的应用能改善糖尿病种植体-骨结合(Br J Oral Maxillofac Surg，2010)。

胰岛素体内半衰期短、稳定性差，通过采用生物可降解材料将胰岛素制成缓释微粒制剂，可提高药物的稳定性，实现药物缓释，减少给药次数，增加患者顺应性。生物可降解聚合物具有生物相容性好、生物可降解、无毒、良好的成囊性能、缓控释等优点，其中聚乳酸(PLA)、聚乳酸羟基乙酸(PLGA)等在美国通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。国内外均报道了胰岛素能被生物可降解聚合物包裹形成缓释微球(Int J Pharm，2010；Br J Oral Maxillofac Surg，2010)。但是在种植体周直接放置缓释微球存在药物突释作用的影响，而且由于扩散作用和血流的冲刷作用会导致实际保持在靶部位的药物量减少，从而无法发挥最大药效，不能达到最佳治疗效果。

纤维蛋白胶(Fibrin gel)是经FDA批准而应用于临床的一种生物粘结剂，无细胞毒性，可吸收，具有良好的生物相容性。纤维蛋白胶由纤维蛋白单体与凝血酶聚合而成，模拟人体自身凝血反应最后阶段形成稳定的多聚纤维蛋白原纤维，再进一步聚合成为具有三维网状结构的纤维蛋白多聚物，既可用于外科手术止血、封闭创面等，也被用于开发组织工程支架和生长因子释放系统，此胶在人体内两周左右被组织吸收。

发明内容

本发明旨在提供一种含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物。本发明以生物可降解聚合物和纤维蛋白胶为胰岛素的缓释载体，以纤维蛋白胶作为生物粘结剂，提供一种纤维蛋白胶复合胰岛素/生物可降解聚合物微球作为糖尿病种植体周胰岛素缓释给药组合物，该复合物可于施用后，由纤维蛋白胶将胰岛素/生物可降解聚合物微球固定在靶部位，并在体外和体内维持一定的有效的作用时间(种植术后2周即种植体骨愈合初期)，从而促进糖尿病种植体骨结合，提高糖尿病患者的种植成功率。

本发明所要解决的另一个技术问题在于提供一种含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物的制备方法，其中该胰岛素/生物可降解聚合物微球采用溶剂挥发法进行制备。

本发明还要解决的另一个技术特征在于提供一种促进糖尿病种植体骨结合，提高糖尿病患者的种植成功率的含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物。

本发明所述的含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物，在该胰岛素/生物可降解聚合物微球中，胰岛素的重量与生物可降解聚合物的重量的比例为1∶1000～20∶80，优选1∶100～1∶10。该胰岛素可以为猪胰岛素、牛胰岛素和人胰岛素。