[发明专利]醋酸特拉司酮及其中间体的制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及甾体化合物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备方法及其中间体。

背景技术

化合物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(化合物1)为制备醋酸特拉司酮(化学名为17α-乙酰氧基-11β[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮，英文名为TelapristoneAcetate)的关键中间体；醋酸特拉司酮又名CDB-4124，是一种选择性的黄体酮受体调节剂，可用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位、乳腺癌、痛经等。

WO9741145中公开了以3，3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯为原料，经过5步反应得到化合物1，进一步制备得到醋酸特拉司酮，其工艺路线如路线1所示：[路线1]

路线1所用起始原料3，3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯需要通过3，3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与氰化物反应制备得到，氰化物对于生产人员的职业健康和环境都有较大危害。另外，该路线第1步反应的产物需要使用柱层析方法纯化获得；第2步反应需要-78℃的低温反应，均不利于扩大规模的工业化生产。

发明内容

本发明的目的之一为提供一种成本低、收率较高、易于工业化生产的制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的方法。

本发明的目的之二为提供新的甾体化合物及其制备方法。

本发明的目的之三为提供新甾体化合物的用途。

甾体化合物为：

化合物2

其中，R为：(a)0

(b)R₁为C₁～C₃直链烷烃

化合物2由化合物5通过溴代、水解反应得到。化合物5可采用CN201210016090中的方法制备得到或者通过其他任何已知的方法得到。

化合物3的结构式为：

化合物3

化合物3由化合物2通过醋酸酯取代反应以及3位水解反应得到。

化合物4的结构式为：

化合物4

化合物4由化合物3通过水解反应得到。

化合物4可用于制备醋酸特拉司酮的关键中间体化合物1，然后进一步采用WO9741145中公开的方法由化合物1制备得到醋酸特拉司酮。

本发明还提供一种3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯新的制备方法，该制备方法如下：

以化合物5为起始原料，在溴素、吡啶、二氯甲烷体系中0℃左右进行溴化反应，然后水解制备得到化合物2；化合物2在醋酸钾、碘化钾体系中发生取代和水解反应得到化合物3；化合物3在碳酸氢钾的甲醇溶液中回流水解得到化合物4；化合物4在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯、二氯甲烷体系中室温反应得到化合物1。以化合物5为原料，经过4步反应，制备化合物1的总摩尔收率可达到50％以上。

具体反应路线如路线2所示：

[路线2]

其中，R为：(a)0

(b)R₁为C₁～C₃直链烷烃

本发明的有益效果为：

1、本发明避免了使用剧毒品氰化物及-78℃低温条件，便于操作，且利于工业化生产。

2、本发明的制备方法反应条件温和、原料试剂简单易得、成本低廉、收率较高。

具体实施方式

实施例1：17α-羟基-21-溴-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮