[发明专利]硅杂哌啶衍生物及其制备方法与用途

说明书

本发明提供了一种结构新颖的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其结构通式如（Ⅰ）所示；同时，还提供了包含药物有效量的所述硅杂哌啶杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂的药物组合物。与此同时，本发明还公开了一种硅杂哌啶衍生物的合成方法，以二氯取代硅烷为起始原料，整合多步反应一锅进行，可以得到高纯度的医药中间体用于制备喜树碱硅杂衍生物，其合成路线短，反应环境尤其是温度、压力等安全可控，绿色环保。本发明的制备原料来源广泛易获取，制备方法简便易操作，反应条件温和，合成产物收率高，具有极大的工业应用价值。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种硅杂哌啶衍生物及其制备方法与用途，尤其是作为具有抗肿瘤活性的伊立替康硅衍生物的中间体的应用。

背景技术

癌症是全球一个主要死亡原因，据统计每年全球1200万人被确诊为癌症，在2008年造成760万人死亡（约占所有死亡人数的13%）。2010年世界癌症宣传日指出：癌症在全球每年的死亡病例中占八分之一。截至目前，我国年均癌症发病人数为180~200万，死亡人数为140~150万。

盐酸伊立替康（Iriontecan Hydrochloride，简称CPT-11），化学名为7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羧氧基喜树碱盐酸盐，分子式为C₃₃H₃₈N₄O₆·HCI，分子量为677.19，是由日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司研制开发，1994年在日本首次上市，作为转移性结直肠癌的有效药物引起全世界的广泛关注，其结构式如下所示：

从CA结构查新及公开专利可知，目前对伊立替康及其衍生物的结构改造，主要是在母环CPT骨架上进行修饰改造、并未涉及在其哌啶基部位的结构修饰，而且制备多采用半合成法，

从上述半合成法的路线可知，通常以喜树碱1为起始原料将其7位烷基化使其成为7-乙基喜树碱2，由2进一步制得10-羟基-7-乙基喜树碱3，3与光气反应后再与哌啶基反应制得目标产物4，即伊立替康（Eckardt JR，Burris HA，Rothenberg ML，et al，PromisingNovel Compounds Contemp[J]，Oncol，1993.4:47）。该类技术方案的不足之处在于：合成工艺路线复杂、收率低；而且受起始原料喜树碱的限制，难以大规模生产，生产成本较高。

马凤森等学者在研究中发现，哌啶类结构在新药开发中是一类很重要的中间体，许多药物中都含有该结构。而引入硅原子可以改变哌啶环的构象，因此另辟蹊径，将硅杂哌啶（CAS登录号：25475-94-9，分子式为C₄H₁₁NSi）引入抗肿瘤药物伊立替康进行结构修饰，所得到的喜树碱硅杂衍生物，更有利于改善原伊立替康的性能。从其申请的发明名称为《喜树碱硅杂衍生物、含该衍生物的组合物及其制药用途》的发明专利申请中可以看出，喜树碱硅杂衍生物的药效要优于市售的盐酸伊立替康。

进一步的，从CA结构查新及公开专利可知，目前涉及硅杂哌啶结构的化合物，已公开的仅为如下四个：

但未曾作为医药中间体用于制备喜树碱硅杂衍生物；此外，硅杂哌啶衍生物的合成方法，也未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成工艺简单、反应条件温和、产物收率高的硅杂哌啶衍生物，该类化合物可以作为中间体用于制备喜树碱硅杂衍生物。

本发明采用如下技术方案：

本发明提供的硅杂哌啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有如下结构通式（Ⅰ）：