[发明专利]具有抗肿瘤耐药性的DOX-P胶束及其制备方法

权利要求书

1.一种具有抗肿瘤耐药性的泊洛沙姆-阿霉素偶联物(DOX-P)，其特征在于：所述DOX-P结构通式为I所示，通过将末端为羧基的泊洛沙姆聚合物的羧基与阿霉素的伯氨基以酰胺键形式连接，其中R-NH₂表示阿霉素。

2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P，其特征在于：所述DOX-P按照每1ml水中加入3-30mg的DOX-P的比例，可以自组装形成DOX-P胶束。

3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P，其特征在于：所述DOX-P胶束通过高压均质、机械过滤或强力超声处理，可得到粒径范围均一的纳米级胶束，所述纳米级胶束的粒径分布于50-300nm范围内。

4.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P，其特征在于：所述DOX-P胶束粒径分布于100-200nm范围内。

5.根据权利要求1-4中任一所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P，其特征在于：所述DOX-P胶束可以采用药学公知的制剂技术制成供口服、黏膜、注射或外用的制剂。

6.一种如权利要求1所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法，其特征在于：所述DOX-P的制备方法包括以下步骤：

a、将泊洛沙姆溶解于二氧六环中至泊洛沙姆浓度为0.1-5mol/L，加入与泊洛沙姆物质的量比为2-3的丁二酸酐，与泊洛沙姆物质的量比为0.5-10的催化剂4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，与泊洛沙姆物质的量比为1-10的缚酸剂三乙胺，进行缩合反应，，得到末端含羧基的高聚物，将反应液倒入截留分子量为7kD的透析袋透析，真空冷冻干燥即得末端为羧基的高聚物，备用；

b、将经过步骤a所得的末端含羧基的高聚物溶于有机溶剂中至浓度为0.1-10mol/L，加入与该高聚物物质的量比为0.5-10的催化剂a和b反应，加入与该高聚物物质的量比为2-3的阿霉素反应；

c、将经过步骤b所得反应液转移至截留分子量为7kD的透析袋，使用步骤b中所述有机溶剂作为透析介质进行透析；然后换用超纯水作为透析介质进行透析，透析液真空冷冻干燥，即得DOX-P。

7.根据权利要求6所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法，其特征在于：所述的催化剂a选自：二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCL)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、叠氮磷酸二苯酸(DPPA)、对甲苯磺酰叠氮或2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮；所述催化剂b选自：羧基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4酮(DEPBT)或N-羟基苯并三氮唑(HOBT)。

8.根据权利要求7所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法，其特征在于：所述的催化剂a选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCL)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)；所述催化剂b选自羧基琥珀酰亚胺(NHS)或N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)。

9.根据权利要求6所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲氯呋喃、二甲基亚砜或二氧六环。

10.根据权利要求9所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。