[发明专利]具有抗肿瘤耐药性的DOX-P胶束及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于药物制剂领域，涉及一种具有抗肿瘤耐药性的DOX-P胶束及其制备方法。

【背景技术】

在肿瘤化学药物治疗中发现，90％以上的化疗药物会被正常组织吸收，毒副作用大，而且肿瘤细胞会对多数化疗药产生耐药性。

阿霉素是一种蒽环类抗生素，具有广谱抗肿瘤作用，临床用于治疗白血病、淋巴癌和实体瘤等。然而，由于其具有较强的心脏毒性，同时肿瘤细胞容易对其产生耐药性，使其应用受到了限制。

高分子-药物偶联物是一种很有效的增加药物水溶性、提高载药量的方式，其将小分子药物接入大分子载体，制成高分子前药，特别是纳米级聚合粒子由于其小尺寸效应和表面、界面效应，其突出优势在于：被动靶向和缓控释作用；避免被肾脏快速清除，延长药物血浆半衰期。从而提高药效、减轻不良反应，方便患者使用。

泊洛沙姆(Poloxamer)结构为聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的三嵌段共聚物，其结构通式为HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH，其中PEO段为聚氧乙烯，PPO段为聚氧丙烯。泊洛沙姆124、188、237、338和407已收载在美国国家处方集中，泊洛沙姆188收载于英国药典。泊洛沙姆188静脉注射毒理学研究表明其系统毒性很低，小鼠静脉注射的LD50为3g/kg以上，狗可以耐受连续3天以500mg/(kg·h)的速度输注。近些年研究发现，泊洛沙姆能够有效的克服肿瘤多药耐药性。

已有一些高分子-药物偶联物陆续进入临床试验阶段，还有部分高分子-药物偶联物已批准上市，但主要集中为聚乙二醇(PEG)-抗肿瘤药物偶联物，但是聚乙二醇体内不能降解，长期应用会产生蓄积，存在着潜在安全性问题。而泊洛沙姆安全性较高，但尚未见应用泊洛沙姆与抗肿瘤药物阿霉素形成偶联物克服肿瘤耐药作用的研究报道。

【发明内容】

本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种具有克服肿瘤耐药性的DOX-P。其特征在于：所述DOX-P结构通式为I所示，通过将末端为羧基的泊洛沙姆聚合物的羧基与阿霉素的伯氨基以酰胺键形式连接，其中R-NH2表示阿霉素。

优选的，所述DOX-P按照每1ml水中加入3-30mg的DOX-P的比例，可以自组装形成DOX-P胶束。

优选的，所述DOX-P胶束通过高压均质、机械过滤或强力超声处理，可得到粒径范围均一的纳米级胶束，所述纳米级胶束的粒径分布于50-300nm范围内。

优选的，所述DOX-P胶束粒径分布于100-200nm范围内。

优选的，所述DOX-P胶束可以采用药学公知的制剂技术制成供口服、黏膜、注射或外用的制剂。

DOX-P保持了阿霉素的抗肿瘤活性，降低肿瘤细胞的耐药性，同时具有自组装形成胶束的性质，临界胶束浓度低于泊洛沙姆，具有较好的稳定性和针对肿瘤部位的被动靶向作用。

本发明的另一个目的是提供具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法。所述DOX-P的制备方法包括以下步骤：

a、将泊洛沙姆溶解于二氧六环中至泊洛沙姆浓度为0.1-5mol/L，加入与泊洛沙姆物质的量比为2-3的丁二酸酐，与泊洛沙姆物质的量比为0.5-10的催化剂4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，与泊洛沙姆物质的量比为1-10的缚酸剂三乙胺，进行缩合反应，，得到末端含羧基的高聚物，将反应液倒入截留分子量为7kD的透析袋透析，真空冷冻干燥即得末端为羧基的高聚物，备用；

b、将经过步骤a所得的末端含羧基的高聚物溶于有机溶剂中至浓度为0.1-10mol/L，加入与该高聚物物质的量比为0.5-10的催化剂a和b反应，加入与该高聚物物质的量比为2-3的阿霉素反应；

c、将经过步骤b所得反应液转移至截留分子量为7kD的透析袋，使用步骤b中所述有机溶剂作为透析介质进行透析；然后换用超纯水作为透析介质进行透析，透析液真空冷冻干燥，即得DOX-P。